Война будет вестись с применением нового оружия. После Зонкио на галерах стали устанавливать тяжелые пушки - систему оружия, уничтожающую корабли. Эти вооруженные пушками галеры заняли центральное место в войне на Средиземном море, где доминировали базы, крепости и десантные операции, еще долго после того, как тяжелые парусные корабли стали стандартом в Атлантическом мире. Галеры могли действовать вблизи берега, преодолевать сухопутную оборону и высаживать войска. Проектирование и строительство венецианских галер было усовершенствовано благодаря доступу к древним текстам - типично венецианское практическое использование гуманистических знаний.
К 1560 г. средиземноморские галеры несли мощную батарею из пяти пушек, мощное центральное орудие и две пары более легкой артиллерии. Венеция сохранила профессиональные команды гребцов, которые были вооруженными, свободными людьми, нацеленными на разбой. На османских и испанских кораблях гребцами были закованные в кандалы рабы. Внедрение в 1550-х годах гребли "скалоччио", при которой каждое весло тянули несколько человек, снизило потребность в квалифицированных гребцах. Один опытный гребец мог руководить четырьмя новобранцами. Такая система позволила увеличить галеру и перевозить больше солдат. Артиллерия и более многочисленные команды гребцов повышали тактическую мощь галер за счет стратегической мобильности и значительно увеличивали их стоимость. В то же время снижение стоимости тяжелых орудий сделало парусные корабли более эффективными боевыми кораблями. Огромные материально-технические потребности огромных галерных флотов уже обслуживались парусными судами, оставалось лишь перенести пушки и солдат на новые платформы. Кроме того, прекращение коммерческой торговли галионами означало, что Венеция больше не производила опытных гребцов.
Военные галеры XVI века точно соответствовали стратегическому и тактическому мышлению своих владельцев. Венецианские галеры, использовавшиеся для освобождения крепостей и преследования пиратов, были более быстроходными и несли сравнительно небольшое количество войск, полагаясь на превосходные пушки и канониров. Венецианские командиры были самыми умелыми и решительными, прекрасно понимая, что трусов и глупцов ждет позор или еще что похуже. Испанские галеры, наиболее мощно вооруженные и укомплектованные, предназначались для десантных операций, жертвуя скоростью и маневренностью, а османские несли войска и пушки для стратегических операций против островов и прибрежных территорий, делая упор на маневренность и ускорение для уклонения, поскольку султан стремился к территории, а не к контролю над морем. Однако, как только тактическая мощь галерных флотов после 1550 года достигла пика, она была нейтрализована стоимостью и стратегической неподвижностью. Галерные флоты встречались в бою только в том маловероятном случае, когда обе стороны хотели сражаться.
К этому времени Венецию на море превзошли Османы и Габсбурги - империи, обладавшие огромными ресурсами и многочисленными морскими подданными. Османы, подобно древним персам, привлекали в военные флоты своих подданных, в то время как Габсбурги опирались на таких клиентов, как Генуя, владения, например Неаполь, и внутренние центры, такие как Барселона. Кроме того, Венеция оказалась перед страшной дилеммой. У нее не было друзей: Габсбурги угрожали венецианской независимости, османы - их империи и торговле. Балансирование между этими угрозами в XVI веке стоило Венеции большей части ее морской империи.
Вплоть до 1570-х гг. османы владели инициативой; их централизованная империя оказалась более эффективной в мобилизации и развертывании сил, чем раздробленный христианский мир. Завоевав в 1571 г. Кипр, султан Селим изменил османскую стратегию, приказав своему адмиралу Али-паше уничтожить галерный флот Священной лиги, объединившей силы Испании, Венеции и Папы Римского. Два флота, насчитывавшие более 200 человек, встретились 7 октября у бывшего венецианского порта Лепанто в Коринфском заливе.
В последнем и самом крупном галерном бою флоты сошлись лицом к лицу. Обе стороны пытались максимально использовать свои преимущества, скрыть недостатки и использовать слабые места противника. Священная лига под командованием дона Хуана Австрийского, сводного брата Филиппа II, планировала разгромить центр Османской империи, сосредоточив там огромные флагманы, или галеры-фонари, а фланговые эскадры блокировать фланговые маневры Османской империи. Венецианцам, как наиболее умелым операторам на галерах с самой малой осадкой, достался участок на берегу. У христиан было больше кораблей и больше солдат, и они, как правило, сражались с более высоких палуб. План Османской империи был рассчитан на превосходство в тактическом мастерстве, чтобы развернуть оба фланга союзников.
Научившись ценить огневую мощь, венецианцы переоборудовали лишние торговые галеры в галеасы - большие, хорошо вооруженные гребно-парусные гибриды, на каждом из которых было больше пушек, чем на пяти галеасах. Шесть из них были развернуты перед линией дона Хуана, по две на каждую дивизию, чтобы разбить наступающий турецкий строй. Четыре из них заняли позиции в центре и на левом фланге христиан, где потопили несколько галер и дезорганизовали продвижение османов. Несмотря на это, правое крыло османских войск обошло венецианский фланг. Как только турки увязли, венецианский адмирал Агостино Барбариго умело развернул свою линию и смял их к берегу артиллерией и ближним боем, в котором погибли Барбариго и многие другие венецианские офицеры.
Али-паша предпринял яростную атаку на христианский флагман, прижав центр союзников, а его фланговые эскадры развивали решающие фланговые атаки. Здесь тяжелые корабли дона Хуана принесли свои плоды. Как только они открывали огонь из своих носовых орудий, обычно в упор, обе стороны принимались за дело. Любой корабль, который попытается отвернуть, будет уничтожен. Буквально сцепившись в бою, солдаты обменивались ракетным огнем с плотно набитых палуб и пытались высадиться на борт, а с других галер на главные платформы поступали свежие солдаты. Наконец, испанская пехота, многие из которой были облачены в доспехи и стреляли из мощных мушкетов, бросилась на флагман Али-паши. Сраженный мушкетным выстрелом, Али был схвачен, перетащен на флагманский корабль Дон Жуана и обезглавлен. Турецкий центр рухнул.
Две галеры, прикрывавшие правый фланг союзников, не вышли на позицию, что помогло османскому командующему Улуджу Али обойти пешего генуэзского адмирала Джан Андреа Дориа. Постоянно угрожая незащищенному правому флангу Дориа, Улудж вытеснял христианскую эскадру с позиции, отрывая ее от центра. Как только образовалась подходящая брешь, он бросился назад, на фланг Дон Жуана. Он подошел к месту главного сражения как раз в тот момент, когда центр османской армии рухнул, и столкнулся со свежим резервом союзников. Когда сражение было проиграно, а адмирал погиб, единственным выходом оставалось бегство. Тридцать галер, которые вел Улудж, были единственным целостным османским соединением, которому удалось спастись от катастрофы.
Было захвачено более 60% османских кораблей, убито или взято в плен не менее 30 тыс. человек - половина флота, освобождено множество христианских рабов на галерах. На одном уровне христиане мало что сделали со своей победой, поскольку сезон кампаний почти закончился, и они не договорились о более высокой политике. Однако реальный результат стал очевиден в 1572 году. Османский флот, состоявший из более чем 200 наспех построенных галер, вновь появился в греческих водах, но Улудж Али старательно избегал боя, пережидая его под пушками Модона, где союзники не решались атаковать. Несмотря на то что османские галеры были заменены, опытные лучники, морские пехотинцы и, прежде всего, старшины и пилоты оказались незаменимыми. Новый флот был лишь тенью того, что сражался при Лепанто. Венецианцы и испанцы позаботились о том, чтобы ущерб, нанесенный в тот день, сохранился на десятилетия, казнив всех опытных мореплавателей. Турецкие солдаты были хорошими рабами на галерах, но турецкие моряки были слишком опасны, чтобы оставлять их в живых.
Победа при Лепанто спасла Корфу и Далмацию от османских нападений, но не смогла вернуть Кипр. Вольтер положил начало давней традиции, когда отверг битву при Лепанто как пустое зрелище, не дающее никаких результатов, - аргумент, неверно понимающий ментальный мир Венеции и христианства XVI века. Лепанто оказало огромное, бодрящее психологическое воздействие на христианский Запад, положив конец десятилетиям турецких успехов так, что это можно было отнести к божественному вмешательству. В Венеции оно положило конец затянувшемуся кризису доверия, восходящему к Зонкио, и приобрело огромное символическое значение, поскольку республика перестраивала свою идентичность для уменьшившегося будущего.
Венеция развернула Лепанто, чтобы восстановить свое военно-морское превосходство, прославить флотский героизм и порадоваться тому, что Республика все еще умеет воевать. Героическое руководство адмиралов Себастьяно Веньера и Агостино Барбариго почиталось на римских триумфах в сопровождении пленных рабов. В сражениях участвовали представители всех слоев общества: аристократы, корабельщики и гребцы, отмечавшие свою принадлежность к морскому флоту в череде событий, объединявших светское и духовное. Морская слава была общей валютой, когда большая часть населения была связана с морем.