Дальнейшим этапом войны стал поход Александра на юг вдоль Средиземноморского побережья, когда он захватил Тир, Газу и другие базы персидского флота, лишив тем самым персов морского могущества, и утвердил своё господство в восточном Средиземноморье. Зимой 332–331 гг. македонское войско достигло Мемфиса и покорило Египет.
Летом 331 г. Александр вновь повёл свои войска на восток, вторгаясь в самое сердце Персидского царства. Царь Дарий во главе вновь набранного войска ждал его у Вавилона, экономического центра Персии. Но Александр взял севернее и форсировал Евфрат выше Вавилона. Дарий двинулся параллельно, надеясь встретить Александра. Это удалось лишь на левом берегу реки Тигр.
От пойманных лазутчиков Александр знал местоположение войск противника; он дал своей армии несколько дней отдыха и повёл её на врага.
Обнаруженная армия Дария III неприятно удивила Александра обилием конницы, превосходившей его собственную кавалерию в 5–6 раз.
30 сентября 331 г. две армии сошлись для боя.
Александр располагал фалангой в 12 тыс. воинов, 3 тыс. гипаспистов, у него было 7 тыс. греческих союзников, 8–9 тыс. греков-наёмников. Все эти силы составляли тяжёлую пехоту. 6 тыс. фракийцев, 1 тыс. иллирийцев, 1 тыс. агриян, 1 тыс. критян составляли лёгкую пехоту. Конница Александра также была довольно пёстрой по своему составу: 2100 гетайров, 2100 фессалийцев, 600 продромов, 750 греков-союзников, 400 греков-наёмников, 300 паинов, 500 фракийцев, 300 наёмных азиатских лучников. Всего до 40 тыс. пехоты и 7050 всадников.
Армия Дария III значительно уступала противнику в тяжёлой обученной пехоте: 2 тыс. царских гвардейцев, 2 тыс. греков-наёмников. Лёгкая пехота была гораздо многочисленнее: марды — 2 тыс., контингенты вассалов — около 50 тыс. Конница почти равнялась по численности пехоте: царские гвардейцы — 1 тыс., персы — 10 тыс., индийцы — 1 тыс., карийцы — 1 тыс., сузиане — 1 тыс., кадуссии — 1 тыс., сакесины — 1 тыс., мидийцы — 1 тыс., албанцы — 1 тыс., гирканцы — 1 тыс., парфяне — 2 тыс., вавилоняне — 1 тыс., тапуры — 1 тыс., даи — 1 тыс., арахосии — 1 тыс., массагеты — 2 тыс., бактрийцы — 6 тыс. тяжёлой и 1 тыс. лёгкой, каппадокийцы — 1 тыс., армяне — 1 тыс., сирийцы — 1 тыс., скифы — 4 тыс. Кроме того, в войске было 15 слонов и 200 колесниц. Всего около 56 тыс. пехоты и 42 тыс. конницы.
Костяком армии Александра были македонские формирования, созданные по принципу рекрутского набора, когда все здоровые мужчины Македонии должны были служить в царском войске. Его основы были заложены отцом Александра, Филиппом Македонским, который обучил и вооружил пехоту по образцу греческих гоплитов, дал ей щиты и бронзовые кирасы. Филипп создал ударную силу войска, которой не было в греческих городах-государствах, — тяжёлую кавалерию, одетую в кирасы и шлемы фригийского типа. Первоначально кавалерия состояла из 600 представителей македонской знати.
В последовавшей войне Македонии с греческими городами армия Филиппа оказалась лучше обученной и вооружённой. Разрозненные греческие города подчинились Филиппу, который создал Коринфский Союз. С приходом на престол Александра система набора, подготовка и вооружение войск остались прежними. Молодой царь, по преданию, лишь заменил фригийские шлемы на беотийские, которые лучше прикрывали лицо и плечи воина, и повелел всем своим солдатам бриться, чтобы в рукопашной враги не могли вцепиться в бороду.
Верховное командование войском осуществлял царь. При нём постоянно находились сто «товарищей», составлявших его ближайшее окружение. Более узкий круг был представлен «друзьями». В бою «товарищи» и «друзья» составляли предводительствуемую лично царём кавалерийскую часть — илу. Из «товарищей» и «друзей» подбирались командиры для воинских формирований. Таким образом, царская ила была своеобразной школой командного состава. Семеро «царских телохранителей» играли роль своеобразного генерального штаба, они по очереди дежурили и осуществляли функции дежурных генералов. Помимо этого во главе войска стояли подбираемые по греческому принципу стратеги и более младшие командиры — гегемоны. В македонских частях, где солдаты набирались по территориальному принципу, и командиры были представлены местной знатью.
Кроме того, для непосредственной охраны царя были учреждены особые телохранители — соматофилакии (200 бойцов). Командовал ими Гефестион.
В армии существовала административная служба во главе с секретарём — громматеусом и инспекторами — епископами.
Пехота армии Александра делилась на тяжёлую и лёгкую. Основная ударная сила войска — фаланга — состояла из пезгетайров, тяжеловооружённых воинов, набранных по территориальному принципу в разных областях Македонии. Низшей тактической единицей в фаланге была «дека» — 10 человек, составлявших один ряд (шеренгу) фаланги. Во время царствования Александра количество воинов в деке было увеличено с 10 до 16. 32 ряда составляли «лох» во главе с лохадосом, 2–3 лоха объединялись в «такс». Всего в фаланге было 9 тыс. пезгетайров, разделённых на 6 таксов по 3 лоха каждый. 4 такса имели до 330 г. постоянных командиров (таксиархов) и назывались по имени этих командиров: Коен, Пердикка, Кратер, Мелеагр. Воины каждого из них различались одеждой и оружием.
При обычном построении фаланга имела 16 человек в глубину. По фронту фаланги на каждого воина приходился 1 ярд (0,9 м) пространства. Более тесным построением было — «сомкнув щиты», при котором последние 8 человек «деки» входили в промежуток между рядами. Глубина строя сокращалась до 8 человек, но по фронту на каждого воина приходилось 0,5 ярда пространства.
Подобное построение, удобное для обороны или таранного удара, плохо подходило для маневрирования. Для удобства при проведении сложных манёвров на марше фаланга углубляла свой боевой порядок, но делала его более редким: каждый второй ряд выстраивался в затылок каждому первому, теперь глубина ряда была 32 человека, по фронту на одного воина оставалось 2 ярда пространства, в целом же длина фронта фаланги при всех перестроениях оставалась неизменной.
Все перестроения фаланги производились с поднятыми копьями.
В сражении главной и единственной задачей фаланги был таранный удар холодным оружием. Движение начиналось в молчании с поднятыми копьями. Непосредственно перед атакой копья опускались. Удару сопутствовал боевой клич «Алалалалай» (в честь бога Эниалиоса, македонского двойника Арея).
Каждая дека имела одного слугу, который на осле, муле или верблюде перевозил за воинами палатки и некоторую часть их имущества (ручные мельницы и др.). Помимо такого транспорта при войске был и обычный обоз, который вёз инженерные средства, осадные орудия, раненых и семьи воинов.
Во время боя почётным местом в фаланге считался правый фланг, где стояли астетайры — воины таксов, набранные в Верхней Македонии.
Защитное вооружение македонского воина состояло из шлема, чаще всего фригийского или фракийского типа, с характерным гребнем, напоминавшим верхушку фригийского колпака, шлем имел металлические нащёчники и иногда маску, практически закрывавшую лицо. На маске имитировались рельефные усы и борода. Кроме этих шлемов использовались и многие другие типы защитных головных уборов вплоть до конусообразных, напоминавших по внешнему виду китайские головные уборы.
Кирасы македонцы употребляли самые разнообразные. Впрочем, некоторые историки полагают, что гоплиты не использовали кирас вообще, а обходились лишь одними большими щитами. Подобное предположение вряд ли достоверно, так как техника боя того периода предполагала удары мечом, когда щит отводился в сторону и воин оставался открытым.
Самым старым из типов кирас была так называемая мускульная кираса (muskuled cuirass), которая представляла собой панцирь из листовой бронзы, состоящий из двух половин и рельефно изображавший мужской торс с ярко выраженными мускулами. Кираса застёгивалась по бокам посредством петель и шпилек, а на плечах закреплялась специальными ремнями, которые завязывались шнурками на лицевой части кирасы.