Истинското значение на този случай — ако трябва да се вярва на Аристобул — е в това, че едва след като разсякъл Гордиевия възел, Александър за пръв път оповестил претенциите си за пълно господство над Азия. Най-тежките сражения обаче тепърва предстояли. Като прекосил устремно стратегическия проход Киликийските врати, в началото на юли Александър достигнал до киликийския град Тарс (където след три столетия се родил св. Павел). Според Плутарх там той позволил продължителен престой на войската си (вероятно заради заболяването му след къпане в леденостудената вода на някаква река). Ясно е, че на този етап от похода Александър въобще не възнамерявал да изчака пристигането на огромната персийска войска от земите на днешен Иран, която вече се мобилизирала под личното командване на Великия цар Дарий III. Винаги се налагало да изтече доста време, преди да се събере и организира цялата персийска войска заради огромните пространства в многонационалната персийска империя. Целта на Александър била да изчака в Тарс, за да подмами Дарий да се спусне с войската си надолу по тясното крайбрежие, където ще бъде сведено до минимум стратегическото предимство от смазващото числено превъзходство на персите.

По странна ирония на съдбата, малко преди да се осъществи хитроумният му замисъл, Александър решил, че повече не може да чака и продължил на юг към Левант. Но за негова изненада там той заварил войската на Дарий III в тила си. Плутарх твърди, че съдбата, неизменно благосклонна към Александър, го дарила с подходящо за целите му бойно поле — недалеч от град Ис (със старо название Исса), разположен край река Пинар. Но бил необходим целият му стратегически гений, за да се справи с тази потенциална бъркотия и да спечели битката, която по всичките правила на военното изкуство би трябвало да изгуби. Ето едно от описанията от онази епоха на тази прословута битка, в съответния лаконичен военен стил, за силите, подредени от двете страни на бойната линия:

Действителният развой на битката е описван противоречиво и неясно. Въпреки смазващото числено превъзходство на персите и началното предимство поради изненадващото им настъпление, Дарий III до такава степен изгубил кураж и се изплашил за живота си, че побягнал от бойното поле, с което веднага причинил разгрома на армията си. Великият цар дори оставил в ръцете на противника всичките си спътници от царския обоз, сред които собствената си майка, съпругата си и две от неомъжените си дъщери. Източниците, благосклонни към Александър, наблягат изключително много на необичайната за един победител вежливост, с която той се отнесъл към високопоставените персийки. Този акт на царствена любезност е пресъздаден в прочутата картина на Паоло Веронезе, която сега е изложена в Националната галерия в Лондон, въпреки че не е ясно — според Веронезе — коя фигура принадлежи на Александър и коя на Хефестион. Но по-критично настроените съвременни интерпретатори не приемат версията, според която обладания от едипови комплекси и обсебен от чувства към майка си Александър наистина би могъл да преспи с майката на Дарий.

Във всеки случай битката при Ис в Киликия през ноември 333 г. несъмнено изиграла огромна роля за повдигането на духа на Александър и неговите войски. Ако трябва да се вярва на Ариан или на неговите исторически източници, тази победа вдъхнала кураж на Александър да се обяви за легитимен наследник на персийския трон и на цялата империя, като същевременно дръзнал да разобличи Дарий III (който наистина притежавал доста съмнителни права за тази титла) като недостоен узурпатор на престола.

Дарий III предварително изпратил обоза си към Дамаск в Сирия. Той обаче бил заловен от Парменион, което позволило на Александър да се посвети изцяло на своята парадоксална стратегия — да се опитва да победи персийския флот единствено чрез действия по суша. Още от 525 г. гръбнакът на бойния флот на Ахеменидската династия в Средиземно море се формирал от корабите на финикийците — древен народ от отлични мореплаватели, населявали земите на днешен Ливан, както и остров Кипър. Следователно разгромяването на този флот било ключовата задача, на която била подчинена стратегията на действията на Александър по суша. На този етап от азиатския поход на македонската войска всичко било заложено на карта, тъй като през двете години преди и след битката при Ис (между 334 и 332 г.) персите не се отказвали от опитите да сразят войската на Александър.

Под командването на родоския грък Мемнон (чиято съпруга принадлежала към най-високопоставената персийска аристокрация) персите възнамерявали да овладеят чрез флотата си най-важните острови в Егейско море. След това предвиждали да ги използват за предни фронтови бази и да изпратят оттам кораби, войски и злато към Гърция с цел да възбудят недоволство и брожения срещу Александър в тила му. Съвсем не било за пръв път, когато персийското злато можело да изиграе ключова роля в дестабилизирането на континентална Гърция. Мемнон правилно разчитал на успех благодарение на тактиката на повсеместно настъпление и унищожаване на гръцките пристанища, а не на изолирани и внезапни настъпления като това на Александър при Граник. Именно той заповядал да се изпратят три отделно действащи персийски корпуса в тила на Александър в Анадола, което принудило едноокия македонски военачалник Антигон25 на три пъти да спасява Александър от разгромяващо нападение в тила.

По една нелепа случайност Мемнон умрял през 333 г. Ако не е била преждевременната му смърт и ако неговата многообещаваща стратегия била прилагана успешно, може да се спори дали регентът на Александър в Македония — Антипатър — би могъл да се съпротивлява срещу обединените сили на гърците и персите по западното крайбрежие на Егейско море и дали не би се наложило на Александър да се завърне по спешност в Македония. Ала събитията за пореден път се подредили по най-благоприятния за Александър развой, още повече че Антигон спечелил в Анадола три решаващи победи (на което се дължи по-нататъшната му значителна роля в управлението на империята след смъртта на Александър). Така Александър се сдобил с възможността да си позволи най-дълготрайната обсада в историята на азиатския си поход. Този път усилията му били насочени срещу финикийския град Тир. Обсадата на Тир се проточила през първите седем месеца на 332 г., като била съпътствана само от незначителни сблъсъци с остатъците от финикийския и кипърския флот. Всъщност най-сериозна съпротива оказали жителите на Тир. Тяхната солидно укрепена крепост се издигала на почти непревзимаем крайбрежен остров. Единствено притеклите се на помощ на Александър дезертирали кораби от финикийския флот открили неочакван достъп до острова, от което той не закъснял да се възползва. Ако Александър действително заслужава да бъде почитан за вечни времена като велик стратег, то това би трябвало да се отдава преди всичко на уменията му да организира обсади, от които обсадата на Тир е неговият шедьовър.