Отцу удалось успокоить императора, после чего он снова отправился в Вальядолид. Не успел он туда приехать, как пришла весть о том, что Карл умер 21 сентября. У его смертного ложа с ним был Бартоломео Карранца, благочестивый архиепископ Толедский, друг Франциска Борджиа, не меньше вызывавший подозрение инквизитора Вальдеса. Тело было погребено в склепе хора церкви Святого Иеронима, под главным алтарем, и оставалось там в течение семнадцати лет, пока его не перенесли в королевский некрополь, построенный по приказу Филиппа II в Эскуриале. Над его гробницей была повешена картина Тициана Слава, на которой, в соответствии с верованиями императора и его друга Борджиа, сам император был изображен вместе с императрицей у врат Рая. Спокойные и торжествующие, они готовы после земной смерти вступить в вечную жизнь.
В присутствии всего двора отец Борджиа произнес надгробное слово тому, кто был его другом. После этого он сразу же отправился в новую поездку по иезуитским учреждениям Испании, но особенно в королевство Гренада, где сложилась тревожная обстановка с обращением в католичество бывших мусульман, населявших эти края. Это возвращение в то место, где впервые он ощутил призыв неба, казалось, должно было стать предзнаменованием новых успехов. По дороге отец встречался с дворянами и крестьянами, просившими у него совета. Как говорили, он совершал чудеса. Великий мистик, святая Тереза Авильская, которую дон Франсиско де Сальседа познакомил с Франциском, давала советы, как направлять его внутреннюю жизнь. Нападки на орден были отбиты благодаря симпатии друзей отца. Казалось, что новый король будет так же милостив к Франциску, как и Карл. 5 мая 1559 года Филипп II поручил ему составить записку о наиболее достойных в королевстве людях, способных занять государственные посты.
Но внезапно небо покрылось тучами. В августе 1559 года Великий Инквизитор Вальдес опубликовал в Вальядолиде список запрещенных книг. Среди прочих — произведений знаменитых проповедников Жана Авильского и Людовика Гренадского — была книга Obras del Cristiano (Христианские произведения), а ее автором назван Франциск Борджиа, герцог Гандийский. В действительности же речь шла о коллективном сборнике благочестивых произведений, опубликованном в 1550 году, в который был включен небольшой трактат, уже изданный герцогом в 1548 году.
Ничто в то время не могло остановить рвения Инквизиции, одинаково настойчиво преследовавшей людей, подозревавшихся в ереси, и книги; и доказательством этому служат два великих аутодафе в Вальядолиде — 21 мая и 8 октября 1559 года. Никакой титул не мог защитить от преследований: вскоре сам архиепископ Толедский Бартоломео Карранца будет арестован и подвергнется длительному и мучительному процессу за сочиненный им катехизис, в котором предпочтение отдавалось мистическим отношениям между человеком и Создателем в ущерб обряду.
Оскорбленный Франциск Борджиа, опасавшийся, что окажется в руках Инквизиции, как раньше это произошло с Игнатием Лойолой, укрылся в Португалии, в Эвора, где тяжело заболел. В этом королевстве он прожил два года, проповедуя, когда болезнь отступала, и выполняя свою должность наблюдателя. Филипп II лишил его своей милости из-за подозрений в ереси, но еще потому, что считал его виновным в плохом поведении его братьев. Педро Луис Гальсеран де Борджиа, великий магистр ордена Монтесы, отрекся от своих обетов, чтобы вступить в брак в 1558 году, при этом сохранив имущество ордена, из-за чего, собственно, король с ним и поссорился. Два других брата Франциска, приговоренные к смерти за убийство дона Диего Арагонского — сына герцога Сеговии, вице-короля Каталонии, избежали смертной казни, переодевшись полицейскими. Но когда Отец сам искал убежища в Португалии, один из осужденных — дон Диего, извлеченный, несмотря на охрану, из Мадридского монастыря, где он укрывался, был казнен в Хативе в 1562 году. Другой, дон Фелипе, также арестованный, смог бежать и добраться до Африки. Это усиление королевской строгости произошло, когда самому Франциску, утомленному своим изгнанием в Португалии, удалось оттуда бежать. Генерал иезуитов Лаинес получил от папы Пия IV два бреве, призывавших его собрата в Рим. Отец повиновался, не испросив разрешения Филиппа II, говоря, что это ему не требуется в связи с тем, что он принес обет неограниченного повиновения понтифику. Его Католическое Величество был не из тех, кто прощает подобные оскорбления. Он отомстил братьям Франциска Борджиа.
Когда Франциск приехал в Рим в сентябре 1561 года, генерала Лаинеса там не было: вместе с кардиналом Ипполитом II д’Эсте, кузеном отца Борджиа, он присутствовал на коллоквиуме в Пуасси. Екатерина Медичи правила Францией от имени своего сына Карла IX. Она хотела примирить католиков и кальвинистов. Но ее затея провалилась. Лаинес решительно защищал ортодоксальную католическую веру перед представителями реформистов. Он попытался внедрить орден во Франции, но этому препятствовали галликанские традиции. Ничего не добившись, генерал уехал на Тридентский церковный собор — его последняя сессия должна была скоро открыться и вооружить, наконец, католическую церковь основой доктрины, которую она могла бы противопоставить протестантам.
Теперь, в отсутствие генерала, как никогда Ордену был нужен руководитель, чтобы во всех государствах отражать атаки на правоверных католиков. Таким человеком стал Франциск Борджиа — сначала главный викарий, затем — комиссар по Италии, помощник по Испании и Португалии. В любой ситуации для него прежде всего были важны интересы Церкви — он не признавал никаких сделок. Однажды он отказался дать согласие на брак родного сына — двадцатисемилетнего Альваро, посла в Риме, и его племянницы — четырнадцатилетней дочери его сестры Хуаны. Альваро был вынужден лично просить разрешения Пия IV, который его и дал, осудив слишком суровую позицию отца Франциска.
Строгость и авторитет Борджиа были как раз качествами, необходимыми для руководства орденом. 19 января 1565 года отец Лаинес, будучи при смерти и потеряв способность говорить, вперил во Франциска настойчивый взгляд, который был истолкован как указание. Поэтому отец Борджиа был избран главным викарием. Состоявшаяся затем 2 июля 1565 года всеобщая конгрегация назначила его генералом Общества.
Франциск Борджиа стал третьим по счету генералом иезуитов, и его пребывание на этом посту практически полностью совпало с понтификатом святого Пия V (январь 1566 — май 1572). Кардинал-доминиканец Гислиери заботился о чистоте веры, но, в отличие от испанских инквизиторов, он сумел, став папой, прекрасно использовать иезуитов. Он составил для них новые правила, которые отвечали стремлениям Франциска Борджиа: продолжительность ежедневной молитвы он увеличил до одного часа и заставил’ монахов вместе служить мессу.
Иезуиты приложили огромные усилия, чтобы организовать преподавание в коллегиях на солидной основе. В двух программах были определены предметы начального и среднего цикла. Благодаря генералу Римская коллегия получила новое место. Он дал ордену необходимые деньги, чтобы приобрести участок земли, на котором кардинал Александр Фарнезе, внук Павла III, собирался построить большую римскую церковь для Ордена, названную Gesu (Церковь Иисуса). Одновременно с этим в каждой провинции ордена были созданы учреждения, принимавшие послушников, — самое знаменитое носило имя Святого Андрея — на Квиринале в Риме, откуда вышли самые пылкие проповедники. После смерти Игнатия Лойолы насчитывалось около тысячи иезуитов, при отце Лаинесе — две тысячи восемьсот, а при Борджиа их число увеличилось до четырех тысяч монахов, распределенных по ста тридцати учреждениям ордена и по восемнадцати провинциям.
По приказу бывшего герцога эта огромная армия распространилась по всей земле. Цель их борьбы — повсеместное торжество римской католической веры. Иезуиты брались за все: они всегда были готовы оказать духовную поддержку, даже если это выходило за рамки обычных обязанностей приходских священников. В Риме они были папскими исповедниками, и в их обязанности входило выслушивать исповеди на любых языках в соборе Святого Петра. Они ухаживали за больными и умирающими, давая им последнее причастие. В качестве капелланов они сопровождали солдат, как миссионеры вместе с путешественниками участвовали в экспедициях: с 1566 по 1572 годы из Испании во Флориду отправились три экспедиции с целью евангелизации, но иезуиты, участвовавшие в них, были истреблены индейцами. Более удачными оказались три другие экспедиции в Перу — с 1560 по 1572 годы — и первая миссия иезуитов в Новую Испанию, прибывшая в Мехико накануне смерти Франциска Борджиа.