В феврале 1153 года в Галиче умер союзник Юрия Владимирко Володаревич. Преемником стал его сын и зять Долгорукого Ярослав Владимирович Осмомысл.
Тем временем в 1154 году Юрий решил вновь попытаться овладеть Киевом, но, дойдя до вятичей, повернул назад из-за мора коней. В Киеве же произошли крупные изменения. В ночь с 13 на 14 ноября 1154 года Изяслав Мстиславич умер. Сразу же после смерти он был похоронен в монастыре Св. Феодора. Вскоре в Киеве скончался и Вячеслав Владимирович, брат Юрия и союзник Изяслава.
Смерть Изяслава дала толчок новой волне усобиц. В Киев примчался его брат Ростислав, но его княжение оказалось мимолетным. Узнав о смерти киевского князя, Изяслав Давыдович черниговский двинул на Киев свои войска. К нему присоединился и сын Юрия — Глеб, приведший половцев (он был послан отцом договариваться с половцами еще во время подготовки к несостоявшемуся киевскому походу Юрия 1154 года). Ростислав, даже не успевший заключить «ряд» (то есть договор) с киевлянами, выступил навстречу Изяславу, но был разбит в сражении под Переяславлем и бежал в Смоленск. В Киев вступил новый правитель — Изяслав Давыдович. Но и он недолго удержался на великокняжеском столе. С севера надвигалось войско Юрия, на этот раз решившего во что бы то ни стало стать великим киевским князем. При подходе к Смоленску навстречу Юрию вышел Ростислав Мстиславич, который целовал ему крест как отцу, признав тем самым его старшинство и свою зависимость от него. Юрий начал переговоры с Изяславом Давыдовичем, и в конечном итоге последнему пришлось уступить. 20 марта 1155 года Юрий Долгорукий стал киевским князем уже в третий раз.
Во время этого, последнего, княжения Юрия ему удалось на короткий период установить относительный мир на Руси. Святослав Ольгович и Ярослав галицкий были верными союзниками Юрия. Святослав получил Сновск и ряд других городов. Удалось заключить мирный договор и с братьями покойного Изяслава Мстиславича Ростиславом, княжившим в Смоленске, и Владимиром, ненадолго закрепившимся на Волыни. Изяславу Давыдовичу, оставшемуся без союзников, ничего не оставалось делать, как тоже целовать крест Юрию. Их союз был скреплен и родственными связями: зимой 1155 года Глеб Юрьевич женился на дочери Изяслава Давыдовича. Долгорукий использовал войска союзных князей в переговорах с половцами. Он дважды собирал «снемы» с половцами в Каневе (1155 г.) и в Зарубе (1156 г.). Результатом был мирный договор с южными соседями. Впрочем, договориться было несложно, поскольку половцы были давними союзниками и друзьями Юрия.
Новгородским князем стал сын Юрия — Мстислав, но он недолго удержался на новгородском столе. Горожане подняли мятеж и выгнали Мстислава Юрьевича, пригласив на княжение Ростислава Мстиславича смоленского.
Важным моментом правления Юрия было установление тесных отношений с Византией, прерванных во время княжения Изяслава Мстиславича. Вторым браком Юрий был женат на родственнице (дочери?) византийского императора Мануила Комнина — Елене (?). С Византией тесным образом была связана и церковная политика Юрия. Изяслав Мстиславич пытался порвать с традицией назначения русских митрополитов в Константинополе, стремясь подчинить главу русской церкви интересам своей политики. Важным шагом на этом пути было избрание на соборе епископов и поставление в киевские митрополиты 27 июля 1147 года (в день именин князя Изяслава-Пантелеймона) Клима (Климента) Смолятича. Это был второй после Иллариона киевский митрополит русского происхождения. Климент поддерживал Изяслава, и потому его полномочия не были признаны во всех русских землях.
Русская православная церковь в это время оказалась на грани раскола. В начале 1155 года Климент уехал из Киева. Юрий Долгорукий обратился к Константинопольскому патриархату с просьбой о посвящении нового русского митрополита. Осенью 1155 года в Константинополе был рукоположен в митрополиты Константин (киевский митрополит Константин I). Он приехал в Киев летом 1156 года и при поддержке Юрия начал жесткую борьбу со сторонниками Климента. Сам Климент и покойный князь Изяслав были преданы анафеме, а все прошлые действия Климента объявлены незаконными. Все епископы, являвшиеся сторонниками Климента, были смещены, а некоторые и изгнаны. Однако отдельные русские княжества, и прежде всего Волынь, где находился Климент, не признали действий Константина. Активная деятельность нового митрополита прервалась уже после смерти Долгорукого, в конце 1158 года, когда Киев оказался в руках сына Изяслава Мстиславича — Мстислава. Константин бежал в Чернигов, а междукняжеский договор марта 1159 года решил не признавать митрополитом ни Климента, ни Константина, а просить Константинополь о новом киевском митрополите (им стал Феодор). Вскоре всеми оставленный Константин скончался в Чернигове.
Самой острой проблемой во время киевского правления являлась для Юрия ситуация во Владимиро-Волынском княжестве. В 1156 году сын Изяслава Мстиславича — Мстислав (христианское имя — Фёдор, так же как и у его деда Мстислава Великого), который княжил в Луцке, выгнал из Владимира своего дядю Владимира Мстиславича. Волынь стала опасным соседом для Киева. В качестве претендента на владимирский стол Юрий выдвинул своего племянника, сына Андрея Владимировича Доброго, Владимира. Долгорукий предпринял большой поход на Волынь, но этот поход оказался неудачным. После десятидневной осады Владимира-Волынского Юрию пришлось отступить. Владимир Андреевич стал князем дорогобужским.
На службе Юрия некоторое время находился двоюродный брат Ярослава Осмомысла — князь-изгой Иван Ростиславич, носивший прозвище Берладник. Изгнанный из Галицкой земли Владимирком, Иван Берладник служил разным князьям, переходя от одного к другому, пока наконец не оказался среди приближенных Юрия Долгорукого. В 1156 году Юрий внезапно приказал его арестовать и привезти из Суздаля в Киев. Вероятно, хотел выдать опасного соперника своему зятю Ярославу Осмомыслу. Но заступничество духовенства во главе с киевским митрополитом спасло несчастного князя. Впоследствии Берладник бежал на нижний Дунай, а позже оказался в Византии и, как уже говорилось, был отравлен в Фессалониках в 1161 году.
Киевское княжение Юрия омрачила и его размолвка с сыном и одним из главных помощников во всех начинаниях Андреем (будущим Боголюбским). В отличие от отца, который рассматривал свое ростово-суздальское княжение как ступеньку на пути к киевскому, Андрей считал себя «природным» суздальским князем. Не захотев оставаться на юге Руси, хотя Юрий и сделал его князем вышгородским, Андрей вместе с дружиной и духовником покинул великого князя и отправился в Суздаль (в то время там вообще не осталось никого из княжеской семьи, кроме калеки Святослава Юрьевича; Борис, Глеб и Василько Юрьевичи получили от отца княжения в «Русской земле» ). Долгорукий не хотел отпускать сына, который уже зарекомендовал себя и прекрасным полководцем, и способным дипломатом, и хорошим советником. Но Андрей настоял на своем и против воли отца вернулся в Ростовскую землю. Тогда же он забрал с собою из Вышгорода знаменитую Владимирскую икону Богоматери, в свое время «принесенную» из Константинополя. Появление такой святыни на далекой окраине русских земель сразу подняло духовный авторитет Ростово-Суздальского княжества, выдвинуло его в число важных русских духовных и культурных центров. Впоследствии Владимирская Богоматерь стала не только великой святыней Северо-Восточной Руси, но и символом духовного могущества Московской Руси, ее духовной преемственности от Византии.
Несмотря на определенные успехи, Юрию так и не удалось сделать самого главного: расположить к себе киевлян. Горожане относились к нему с неприязнью. Юрий не заключил «ряда» с городом, и киевское вече не могло терпеть такого нарушения своих традиционных прав. Киев затаил злобу на самовластного князя, которая выплеснулась на улицы города сразу после его смерти. Юрий умер неожиданно. До этого он пировал у киевского осменика (сборщика торговой пошлины) Петрила, потом разболелся и через пять дней, в ночь на 15 мая 1157 года скончался. На следующий день он был похоронен в селе Берестово в монастыре Святого Спаса. Сразу после смерти Юрия киевляне разгромили его городскую и загородную усадьбы и перебили всех суздальцев по городам и селам Киевской земли. Грабежи и беспорядки продолжались четыре дня. В Киеве и области избивали всех приближенных Юрия, растаскивали их имущество, волнение переросло в бунт против княжеской администрации. Вдова с младшими детьми Юрия спешно отправились в Суздаль. Между тем какие-то киевляне принесли весть о смерти Юрия черниговскому князю Изяславу Давыдовичу. Тот быстро направился к Киеву и уже 19 мая 1157 года, заняв город, стал великим киевским князем. Впоследствии он упорно воевал за киевский стол с Ростиславом Мстиславичем смоленским и погиб в сражении с ним 6 марта 1161 года.