Под духовным владычеством Гермогена оказалась огромная территория, включавшая Среднее и Нижнее Поволжье, Приуралье и только что завоёванное Сибирское царство. Край этот заселяли разные народы, и русские не были в большинстве. Не преобладало и православие, хотя предшественники Гермогена обратили в православие немало поволжских язычников и даже татар мусульман. Крестили добровольно, согласно «наказной памяти» царя Ивана: «...в крещение неволею не приводить, обращаться с иноверцами кротко, с умилением, жестокостей им не чинить, а при необходимости освобождать их от суда воевод и наместников». Однако успехи православия были непрочны — новокрещенцы, живя среди мусульман или язычников, чувствовали себя отверженными и нередко жалели о крещении. Наблюдалось и отступление от православия — в Казани воздвигали запрещённые к строительству мечети, русские нанимались в работники к татарам и ссыльным ливонцам и склонялись к мусульманству или лютеранству.

Видя опасность отпадения новокрещенцев, Гермоген в 1592 г. обратился к патриарху Иову с просьбой установить поминание в казанских церквях мучеников за веру и героев, павших при взятии Казани. Он же направил предложения по ограждению православия Фёдору Иоанновичу и патриарху Иову. На основании его послания царь Фёдор «по совету» с патриархом в 1593 г. послал казанским воеводам указ, предписывающий поселить новокрещёных среди русских Казани свободной от тягла слободой с церковью, поставив под надзор надежного «сына боярского»; отступников от православия смирять темницами и оковами; русских работников у татар и немцев отобрать, поселить в городах и селах среди русских и впредь воспретить инородцам принимать в услужение христиан.

Гермоген деятельно вёл строительство церквей и монастырей в своей епархии. В связи с возведением церкви Богоматери в Казанском женском монастыре он составил «Сказание о явлении иконы Казанской Богоматери». В 1595 г. он участвовал в открытии мощей князя Романа Углицкого и мощей первых казанских святителей — Гурия и Варсоно-фия. По его ходатайству казанские святители были причислены к лику российских святых. Гермоген способствовал восстановлению древней церковной службы Андрею Первозванному, по преданию крестившему Русь ещё в I веке н.э. Впоследствии Петр I учредил высшую награду России — орден Св. апостола Андрея Первозванного, а военно-морской флаг России украсил косой Андреевский крест.

В 1598 г. митрополит Гермоген ездил в Москву по приглашению патриарха Иова для участия в избрании на царство Бориса Годунова. В 1605 г. новый царь, «Дмитрий Иванович», вызвал Гермогена в Москву для участия в деятельности учрежденного им сената. Но Гермоген с царем не поладил: митрополит требовал, чтобы перед венчанием царя с Мариной её крестили в православную веру. Другие иерархи, кроме епископа Коломенского Иосифа, пошли на поводу у «Дмитрия». Недовольный царь выслал Гермогена в Казань. Поэтому Гермоген физически не мог принять участие в заговоре против самозванца. После поспешного венчания на престол (без патриарха) Василий Шуйский настоял, чтобы патриархом избрали. Гермогена. Тот согласился. Возможно, у него были сомнения в законности венчания Шуйского, но, как писал Костомаров, «для Гермогена существовало одно — святость религиозной формы», и он безоговорочно признал миропомазанного царя Василия. Гермоген служил не Шуйскому, а православному государю и, если Василий Иванович был освящен царским венцом и помазан, для него он был царь.

Гермоген оставался до конца верен Шуйскому, но с самим царем плохо ладил. Характер у патриарха был трудный. В «Хронографе русском» редакции 1617 г. о Гермогене сказано: «...словесен муж и хитроречив, но не сладкогласен... а нравом груб и бывающим в запрещениях косен к разрешениям [неохотно снимал церковное наказание], к злым же и благим не быстро распрозрителен, но ко лстивым паче и лукавым прилежа и слуховерствователен бысть». В защиту Гермогена была написана в 1620—1630 гг. «Отповедь в защиту патриарха». Автор объясняет, что патриарх не мог быть иным в столь тяжелое для России время и враждовал не с царем, а со злыми советниками. Хотя Гермоген и был «прикрут в словах и в воззрениях, но в делах и в милостях ко всем един нрав благосердный имел и кормил всех в трапезе своей часто, и доброхотов, и злодеев своих», поддерживал нищих и ратных людей, раздавал одежду и обувь, золото и серебро, «так что и сам в конечную нищету впал». «А еже рек нравом груб — и то нисавый о нем сам глуп!» — добавляет автор.

Споры и ссоры с Шуйским не мешали Гермогену отстаивать его дело. Против Болотникова, осадившего Москву, он организовал в Успенском соборе оглашение повести «о некоем муже духовну», которому привиделся Христос, грозивший предать москвичей «кровоядцам и немилостивым разбойникам», и объявил шестидневный пост с молитвами о законном царе. Гермоген писал и рассылал грамоты, призывавшие к отпору «ворам» и разъяснявшие, что истинный царевич Дмитрий мёртв, а мощи его перенесены в Москву. Он же, вместе с первым патриархом Иовом провел в Москве всенародное покаяние с целью прощения совершенных в годы Смуты клятвопреступлений. Очищенный покаянием, Гермоген предал церковному проклятию Болотникова и его подручных. Когда Шуйский взял Тулу и захватил Болотникова, а затем распустил войска и надумал

Царь его не послушал, и Гермоген надолго замолчал, но после того как войска Вора заняли Тушино, забыл обиду и выступил в защиту царя: выходил на площадь укрощать толпу, желавшую свергнуть Шуйского, писал грамоты в Тушино, желая усовестить мятежников. Когда Шуйского сводили с престола, патриарх заступался за него, проклинал Захария Ляпунова — самого видного заговорщика, не признавал насильственного пострижения царя, и даже советовал вновь возвести его на престол. Наконец, поняв, что царствование Василия кончено, Гермоген установил по церквам молебны об избрании царя от «корене российского рода»; сам он склонялся к Василию Голицыну или Михаилу Романову. Не вышло и этого: подошедший к Москве гетман Жолкевский, используя пряник и кнут, убедил бояр и с ними часть московского посада, что лучший для них выход после сведения с престола Шуйского и прихода Вора в Коломенское — избрать на московский престол королевича Владислава. А он, гетман, поможет им одолеть Вора. В последующих событиях Гермоген сыграл роль, позволяющую назвать его хранителем России.

Подвиг Гермогена. Переговоры Боярской думы с Жолкевским проходили всю первую половину августа 1610 г. Вопреки популярным описаниям, об их ходе были осведомлены москвичи, и тем более патриарх. Позиция Гермогена была проста — он настаивал, чтобы Владислав принял крещение. В «Новом летописце» описано как бояре пришли к нему и возвестили, что избрали на Московское государство королевича Владислава: «Патриарх же Ермоген им з запрещением глаголаше: "Аще [если] будет креститься и будет в православной християнской вере и аз вас благословляю; аще не будет креститься, то нарушение будет всему Московскому государству и православной христианской вере, да не буди на вась наше благословение"». Гермоген предупредил бояр до начала переговоров с Жолкевским. Получив, хоть и с оговоркой, согласие патриарха, бояре стали «съезжаться» с гетманом и «говорити о королевиче Владиславе». Гермоген постоянно влиял на переговорщиков в сторону защиты православия и крещения королевича: «Патриарх же Ермоген укреплял их, чтобы отнюдь без крещения на царство его не сажали».

Переговоры шли негладко, Жолкевский всячески стремился убрать пункты, обязывающие Владислава принять православие и запрещающие католичество в России. Переговоры он вёл, превышая данные королем полномочия и двоедушно. Русские историки в большинстве своем склонны восхищаться умеренностью и благородством Жолкевского и обвинять узколобого фанатика Сигизмунда. Между тем, Сигизмунд был открытый враг, не скрывавший желания подчинить Московское государство, тогда как Жолкевский хотел того же, но действовал осторожно, убаюкивая бояр красивыми словами. Когда переговорщики, благодаря Гермогену, встали твердо, то гетман, вопреки указаниям короля, пошел на уступки. 17 (26) августа 1610 г. московские бояре «по благословению и по совету святейшаго Ермогена» и по приговору «всех чинов» подписали с Жолкевским договор о призвании Владислава на российский престол.