В 1605 г. Лопе стал секретарем Луиса Фернандеса де Кордова-и-Арагон, герцога Сесса (1579-1642). Обширная переписка между драматургом и его патроном служит ценнейшим источником биографии Лопе и материалом для характеристики мадридской литературной и светской жизни. Хотя герцог Сесса и ценил творческий гений своего секретаря, тем не менее он смотрел на него преимущественно как на своего поверенного и наперсника. В многочисленных героях любовных авантюр и представителях золотой столичной молодежи, действующих в комедиях Лопе де Вега, проступают черты облика его мецената.
Первые два десятилетия XVII века были периодом необычайной продуктивности великого драматурга. В поэтическом трактате "Новое искусство сочинять комедии в наше время" ("Arte nuevo de hacer comedias en este tiempo", 1609) он упоминает о, том, что написал четыреста восемьдесят три пьесы. В предисловии к XI части собрания своих комедий, вышедшей в свет в 1618 г., драматург говорит уже о восьмистах своих драматических произведениях. А через два года в предисловии к XIV части этого же собрания сообщается, что число их достигло девятисот.
Первая часть собрания комедий Лопе де Вега была издана без ведома и участия автора в 1604 г. Только начиная с IX части, выпущенной в 1617 г., издание это стало осуществляться под наблюдением самого драматурга, который и довел его до XX части, напечатанной в 1625 г. Части XXI-XXV были изданы уже после кончины Лопе де Вега его зятем Луисом де Усатеги.
Наряду с огромным количеством комедий, созданных Лопе де Вега до конца 20-х годов XVII века, множится количество его поэтических и прозаических творений. В 1608 г. он опубликовал большую эпическую поэму "Завоеванный Иерусалим" ("La jerusalen conquistada"), в 1612 r.- роман в стихах и прозе "Вифлеемские пастухи" ("Los pastures de Belen"), в 1614 г. - сборник "Священные стихи" ("Rimas sacras"), в 1621 г. - поэму "Соловей" ("La Filomena"), в которой он использовал античное предание о происхождении сладкозвучной птицы для полемики со своими литературными врагами. Между 1621-1624 гг. были написаны четыре новеллы ("Приключения Дианы", "Бедствия из-за чести", "Самая благоразумная месть" и "Гусман Храбрый"), а в 1627 г. опубликована поэма "Трагический венец" ("La corona tragica"), посвященная судьбе Марии Стюарт и доставившая ее автору степень доктора богословских наук.
Нельзя не обратить внимания на то, что после 1608 г. в литературной деятельности Лопе де Вега, несомненно, усиливается религиозная тематика, кстати сказать, значительно слабее представленная в его драматургии, где Лопе отнюдь не обнаружил тех качеств драматурга-богослова, которые отличали таких его современников, как Тирсо де Молина или Мира де Амескуа, не говоря уже о Кальдероне. Клерикальная реакция могла оказать известное влияние на впечатлительного и, по-видимому, податливого к внешним воздействиям писателя, но она бессильна была превратить его талант в "слугу теологии".
В 1609 г. Лопе де Вега получил звание "приближенного" (familiar) святейшей инквизиции, то есть лица, пользовавшегося доверием этого страшного учреждения и вместе с тем обязанного являть собой пример преданности католической церкви. Нет никакого сомнения в том, что этот акт инквизиционных властей имел свой особый умысел и расчет. Он должен был связать руки одному из крупнейших писателей страны и подчинить его творчество интересам церковной реакции.
В 1610 г. Лопе де Вега состоял уже членом двух религиозных братств, а в 1612 г. вступил в религиозную, полумонашескую организацию "терциариев" ордена св. Франциска Ассизского. В дальнейшем он получил священнический сан. Все это, однако, не избавило драматурга от придирок духовной цензуры и косых взглядов влиятельных церковников. Творческая натура Лопе де Вега восставала против налагавшихся на нее церковно-религиозных обязанностей и предписаний. Противоречия между внушениями церковников, с одной стороны, и свойственным Лопе де Вега страстным чувством жизни, его вольным гуманистическим мировоззрением - с другой, разрешались бурными протестами великого драматурга против ограничения его творческой свободы, протестами, явственно звучавшими в его произведениях.
Литературная деятельность Лопе де Вега продолжалась между тем с неослабевавшей интенсивностью. В 1625 г. он исчислял количество своих драматических произведений цифрой одна тысяча семьдесят, а в поэтическом послании к своему давнему другу Клаудьо Конде ("Egloga a Claudio"), написанном в 1632 г., умножил их до тысячи пятисот. Эта же цифра фигурирует и в заключительных словах одной из поздних комедий Лопе - "Девушка с кувшином".
На пороге 30-х годов, после выхода в свет поэмы "Трагический венец", религиозная тематика в творчестве Лопе де Вега значительно ослабевает. Для произведений этого периода, как и для лучших его комедий, характерны жизненность конфликтов и ситуаций, оптимизм, юмор и тончайший лиризм.
Вместе с Сервантесом, Белесом де Гевара, Висенте Эспинелем и другими крупными писателями Лопе де Вега состоял членом поэтической Академии парнасцев, а затем Лесной академии. С его пребыванием в последнем литературном обществе была, по-видимому, связана резкая полемика великого драматурга и одного из создателей литературного испанского языка с поэтической школой "гонгоризма" ("культизма") - продуктом упадка и разложения принесенных из итальянских литературных салонов учено-кабинетных традиций поэзии аристократического Ренессанса.
В 1630 г. Лопе де Вега опубликовал поэму "Лавр Аполлона" ("El laurel de Apolo"), содержавшую широкий обзор современной ему литературной жизни и характеристики двухсот восьмидесяти испанских и португальских писателей, тридцати шести иностранных поэтов и двадцати четырех древних авторов. В 1632 г. Лопе напечатал давно уже созданное им "действо в прозе" - "Доротею", появление которой в свет именно в это время следует оценивать, как вызов господствовавшей ханжеской морали католической реакции и свидетельство о жизненности лучших традиций испанской реалистической прозы, восходивших к прототипу и образцу избранного драматургом жанра - знаменитой "Трагикомедии о Калисто и Мелибее", более известной под именем "Селестины" ("Celestina", напечатана в 1499 г.).