Вентер полагал, что карта генома человека может быть использована в практических целях, раскрывая тайны, которые приведут к разработке новых лекарств и методов лечения болезней. Уолл-стрит купилась на эту идею, и акции Celera взлетели до рыночной оценки в 14 млрд. долл. Чтобы войти в лекарственный бизнес , Celera в 2001 году использовала свои растущие акции в качестве валюты для покупки компании Axys Pharmaceuticals за 174 млн. долл.
Штаб-квартира Axys и прилегающий к ней химический корпус площадью 43 500 кв. футов находились в Южном Сан-Франциско - сердце биотехнологического мира. Эта отрасль расцвела на западном берегу залива Сан-Франциско после того, как в промышленной зоне города, расположенной к востоку от шоссе 101, появилась компания-основатель биотехнологий Genentech. Genentech лидировала на сайте в создании синтетического инсулина и стала первой биотехнологической компанией, которая привлекла деньги от венчурных капиталистов и провела первичное размещение акций на фондовом рынке; акции компании стали пионером в секторе инвестиций в биотехнологии. Новый рынок открыл важный механизм финансирования для небольших компаний, специализирующихся на разработке новых лекарственных препаратов, и дал инвесторам возможность делать ставки на высокорисковые и высокодоходные компании, разрабатывающие не более одного-двух препаратов. В случае успешного применения этих препаратов инвесторы могли сорвать большой куш, но при этом компании имели диверсифицированный портфель продуктов. В случае неудачи основного препарата компании нечем было компенсировать неудачу. Это существенно отличало их от фармацевтических компаний, акции которых росли за счет портфеля различных препаратов.
Вентер приехал из штаб-квартиры Celera в Роквилле (штат Мэриленд) в южный Сан-Франциско, чтобы поделиться своим новым видением биотехнологий, в которых медицинская наука сочетается с программным обеспечением и алгоритмами. Он рассказал пятидесяти пяти химикам и биологам из Axys, что Celera хочет создавать лекарства новым, более совершенным способом. Старые методы, используемые такими компаниями, как Genentech и Big Pharma, слишком сильно зависят от творческих способностей человека, удачи и случайности. Они должны были уступить место точности и знаниям, которые можно найти только в больших научных данных и компьютерной аналитике. Идея заключалась в том, чтобы Celera использовала данные, полученные в результате генетической расшифровки, для определения конкретных биологических целей, а химики из Axys разрабатывали для них потенциальные лекарства. Celera, моделируя взаимодействие препаратов с генами и белками, определяла, какие из них окажутся эффективными, и таким образом повышала процент успешных испытаний лекарств на людях до 1 к 3, а не 1 к 10.
Если Вентер окажется прав, Celera сможет отказаться от миллиардных затрат на безрезультатные испытания. Чтобы получить одобрение FDA, лекарство должно пройти через чащу доклинических испытаний в лаборатории и на животных. Затем необходимо провести клинические исследования на людях: фазу 1, в которой препарат тестируется на небольшом количестве пациентов, возможно, до двадцати человек; фазу 2, в которой оценивается безопасность и эффективность препарата на большей группе пациентов; и большую фазу 3, в которой препарат часто сравнивается с другими методами лечения, чтобы получить одобрение регулятора. Для одного препарата стоимость всех этих испытаний может превысить 1 млрд. долл. Вентер утверждает, что ему удастся создать более рациональный и эффективный способ разработки лекарств.
Химики компании Axys практически не обращали внимания. Они знали, что путь к успеху в разработке лекарств безумно сложен, и считали идеи Вентера надуманными. Действительно, после "вихревого" визита Вентера ничего особенного не произошло. Основатель компании вернулся в Мэриленд и уже через год покинул Celera. Химики Axys просто вернулись к привычной работе, разрабатывая новые концепции исследований и создавая соединения так же, как и раньше.
Примерно в 2002 г. некоторые из химиков Axys начали уделять внимание новой горячей области - ингибиторам тирозинкиназ.
В организме человека существуют сотни различных киназ - ферментов, играющих важнейшую роль в катализе развития, коммуникации и деления клеток. Одна из групп таких ферментов , тирозинкиназы, контролирует множество решений о включении/выключении роста внутри клетки. Когда эти переключатели сбиваются, клетки начинают расти неуправляемо, иногда приводя к образованию опухолей.
Ингибитор тирозинкиназы делает именно то, о чем говорит: он блокирует фермент, не позволяя ему включать или выключать что-либо. Он чинит сломанный переключатель.
В компании Celera небольшая группа химиков начала работать над ингибированием фермента, называемого тирозинкиназой Брутона, полагая, что такая работа может способствовать созданию препарата для лечения ревматоидного артрита - болезненного заболевания, при котором болят суставы рук и ног.
Тирозинкиназа Брутона, известная под аббревиатурой BTK, является сигнальным ферментом. Он помогает В-клеткам развиваться в полноценные клетки, которые борются с инфекцией и размножаются. Однако чрезмерная активность В-клеток может иногда провоцировать иммунную систему. Вместо того чтобы защищать организм, иммунная система вырабатывает воспалительные клетки и антитела, которые в конечном итоге атакуют здоровые ткани организма, вызывая аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. Разработчики препарата в Celera рассматривали ревматоидный артрит как прибыльный рынок и решили, что блокирование BTK может стать способом остановить размножение гиперактивных В-клеток, вызывающих воспаление.
Чтобы выяснить биологию BTK, химики решили создать ковалентные боеголовки - небольшие молекулы, необратимо связывающиеся, или прилипающие, к своей мишени. В то время фармацевтическая промышленность в подавляющем большинстве случаев избегала ковалентных соединений именно из-за их неизменности. Ученые предпочитали препараты, которые связываются с мишенью и отпускают ее. Несмотря на это, группа хотела синтезировать ковалентные соединения, но только в качестве зондов, чтобы выяснить, как ингибирование BTK влияет на клеточную систему, и утвердить этот фермент в качестве мишени. Эти ковалентные соединения должны были стать инструментами, а не кандидатами в лекарственные препараты. С целью разработки реального лекарства группа специалистов Celera также синтезировала ингибиторы, которые не прикреплялись к BTK.
В разгар этой высокотехничной работы у молодого креативного химика Чжэньин Пэна возникла идея создания соединения, и он ворвался в кабинет Пола Шпренгелера, химика-вычислителя. Высокий плотный мужчина с копной черных волос, Пан приехал в США из Китая в 1994 году после окончания Пекинского университета в Пекине по специальности "химия". В 2000 г. он получил степень доктора философии по органической химии в Колумбийском университете в Нью-Йорке и отправился в Стэнфордский университет для проведения постдокторантских исследований. Через два года Пан начал работать в химическом корпусе компании Celera в Южном Сан-Франциско.
Сидя в кабинете Шпренгелера, два химика проектировали молекулы Пана на компьютере. Они взяли двумерную структуру, которую Пан нарисовал на бумаге, и начали строить ее в трех измерениях. Химики Celera в Южном Сан-Франциско специализировались на подобном структурном проектировании. Весь процесс занял менее двух часов.
Работая в лаборатории, Пан генерировал химические реакции для синтеза необратимых соединений, разработанных им совместно со Шпренгелером. Пан создавал свои молекулы в течение нескольких дней. Затем его группа испытала одну из них на мышах и показала, что соединение успешно поражает BTK и блокирует его. Испытания также показали уменьшение проявлений ревматоидного артрита в мышиной модели.
Проблема Пэна заключалась в том, что никто в Celera не считал все это особенно важным. Зарождающаяся программа BTK никогда не попадала в поле зрения высшего руководства Celera. Вскоре Celera решила отказаться от всех разработок лекарственных препаратов, проводимых на предприятии в Южном Сан-Франциско, в том числе и от работы над BTK. Руководители Celera в Мэриленде решили выйти из бизнеса по производству лекарств и закрыли предприятие. Для Celera идея использования карты генома человека для создания лекарств оказалась тупиковой, что стало еще одной неудачной попыткой многих представителей биотехнологического бизнеса.
Тем не менее, перед тем как Celera закрыла свой филиал в Южном Сан-Франциско, необратимый ингибитор BTK компании Pan получил кодовое название CRA-032765.
Находясь в Саннивейле, Ричард Миллер все еще находился в поисках подходящей подачи. Он говорил с советом директоров Pharmacyclics о возможном поиске новых кандидатов в лекарственные препараты, но не был уверен, что делать дальше. "Отличные лекарства не растут на деревьях", - думал он про себя. Примерно в это же время, в марте 2006 г., ему позвонил Кен Брамельд, молодой химик-вычислитель из компании Celera.
Одним из преимуществ продолжения медицинской практики и работы в Стэнфордском медицинском центре было то, что Миллер имел возможность общаться с новыми поколениями врачей и исследователей и быть в курсе их идей. Казалось, что Миллер всегда находится рядом, сплетничает с новыми лечащими врачами и обменивается идеями с профессорами. Молодые врачи-резиденты регулярно обращались к Миллеру за советом по поводу своих пациентов, и им нравилось находиться рядом с ним. Он был невероятно ярким и располагающим к себе человеком. Брамельд связался с Миллером через эту сеть.