Глава 3. Захват
Год спустя Ричард Миллер был расстроен и раздражен. Он начал записывать то, что его беспокоило. Его раздражало Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и его Управление по гематологическим и онкологическим препаратам. Человек, возглавлявший это управление, Ричард Паздур (Richard Pazdur), , имел репутацию человека, затрудняющего утверждение лекарств от рака. Миллер считал, что бюрократы FDA утратили понимание того, что имеет значение. Он был полон решимости что-то с этим сделать.
Миллер набросал на сайте статью, в которой осуждал FDA за отказ в лечении онкологических больных. Разрыв между медициной и статистикой просто парализовал процесс утверждения лекарств FDA, писал Миллер. Это затрудняет утверждение лекарств от рака для помощи умирающим пациентам. В своей статье Миллер особо остановился на истории с Кситрином, экспериментальным препаратом его компании для лечения рака мозга. "FDA выдает разрешения на все - от лекарств от мелких недомоганий до новых методов лечения рака - на основе жесткого применения одних и тех же устаревших статистических стандартов", - пояснил он.
Миллер представил свою статью на страницах газеты Wall Street Journal. Газета опубликовала статью на видном месте под его именем.
Несколькими месяцами ранееМиллер сделал долгосрочную ставку. Он дал указание компании Pharmacyclics представить препарат Xcytrin в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для утверждения на рынке путем подачи заявки на новый препарат. Миллер надеялся, что данные о том, что кситрин может в некоторой степени помочь пациентам с раком легкого, распространившимся на головной мозг, смогут убедить регулирующие органы. Он понимал, что шансы невелики, учитывая неудачи в клинических испытаниях кситрина. Но он, по крайней мере, рассчитывал на то, что FDA даст ему шанс. Вместо этого FDA прислало ему письмо с отказом от подачи заявки. Регуляторы даже не собирались рассматривать заявку на Xcytrin и отказали препарату без рассмотрения. Для Xcytrin это был третий удар.
Миллер не сдавался. В апреле 2007 г. он заставил компанию Pharmacyclics подать в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США заявку на новый препарат Кситрин в знак протеста, что является исключительно редким способом получения разрешения на применение препарата в США. По сути, Миллер в третий раз замахнулся и промахнулся с кситрином и отказался покинуть площадку, оспаривая решение о забастовке.
Теперь Миллер еще больше обострил отношения с FDA - государственным регулирующим органом, который был способен сделать или сломать его компанию и ее экспериментальные препараты, - вынеся свои претензии на страницы Wall Street Journal.
Хотя аргументы Миллера имели под собой основания, многие представители биотехнологического сообщества считали, что публичное оспаривание решения FDA по препарату Кситрин является безумием. Как в дальнейшем будут относиться к Pharmacyclics представители FDA? Некоторым стремление Миллера добиться одобрения кситрина казалось квиксией. Они шепотом говорили о том, что у некоторых пациентов препарат вызывает оливково-зеленое окрашивание кожи. Кто захочет принимать препарат, который буквально окрашивает кожу в зеленый цвет?
Но Миллер только начинал. В августе 2007 г. он написал вторую статью для Wall Street Journal, в которой утверждал, что "нынешняя политика FDA препятствует разработке революционных методов лечения рака и других болезней-убийц". До конца года Миллер написал третью статью для Wall Street Journal, в которой осуждал "громоздкую и чрезмерно ограничительную политику" FDA.
РИЧАРД МИЛЛЕР заканчивал принимать утренний душ в гавайском отеле, когда ему позвонил Боб Дагган. Миллер находился на Гавайях не в отпуске. У него были встречи с биотехнологической компанией, которая, по его мнению, могла бы работать с Pharmacyclics.
"Ричард, я теперь владею многими вашими акциями", - сказал Дагган. "Думаю, мне стоит войти в наш совет директоров".
"Ну и ну", - ответил Миллер. "Давайте соберемся вместе и поговорим об этом. Дай мне подумать об этом".
Миллер положил трубку и сразу же позвонил своему адвокату и некоторым членам совета директоров Pharmacyclics. Даггану принадлежало 3,9 млн. акций , т.е. 15% акций компании. Миллер получил ответ, что Даггану имеет смысл занять место в совете директоров. Дагган стал крупнейшим акционером Pharmacyclics, а акции компании шли не очень хорошо. Не было смысла начинать борьбу. Дагган вошел в совет директоров в сентябре 2007 года.
Через три месяца после того, как Дагган вошел в состав совета директоров Pharmacyclics, Миллер получил от FDA письмо с отказом в одобрении заявки на препарат Xcytrin, которую он подал в знак протеста. Для Миллера это был конец игры. Он сделал все возможное для продвижения этого препарата и потратил на этот путь почти два десятилетия. Он довел дело до конца. Как ни трудно было с этим смириться, пришло время двигаться дальше. Даже Миллер теперь видел это.
В феврале 2008 года компания Pharmacyclics объявила о корпоративной реорганизации . Компания прекратила новые испытания препарата Xcytrin и будет пытаться продать его или получить на него лицензию. Теперь, как заявил Миллер в своем пресс-релизе, Pharmacyclics сосредоточится на ингибиторе HDAC и других препаратах-кандидатах, приобретенных у Celera.
Пока Миллер искал способы перевернуть эту страницу, он принял судьбоносное решение. Ни Миллер, ни Дагган, ни кто-либо другой в то время не осознавали всей важности этого решения. Но это решение сделает компанию Pharmacyclics значимой так, как никогда не делали попытки разработать тексафирины или терапию рака мозга . Миллер решил проверить идею, которая засела у него в голове с тех пор, как он предложил ее ученым компании Celera; он хотел испытать необратимый ингибитор BTK, который он приобрел у Celera, CRA-032765, на людях, страдающих лимфомой, а не ревматоидным артритом.
В этом решении была простая логика. Когда B-клетки борются с вирусами или бактериями, они получают сигнал мобилизоваться и размножиться в клоны для создания иммунной защиты. Но иногда эти сигналы нарушаются и неправильно стимулируют активацию аномальных В-клеток, даже если угрозы нет, вызывая раковые заболевания крови, такие как лимфома и лейкемия. Миллер, конечно, хорошо знал об этом, и несколько доказательств позволили предположить, что эти мутировавшие злокачественные В-клетки могут полагаться на сигнализацию, которая происходит через путь, проходящий через белок на поверхности В-клетки, известный как В-клеточный рецептор. Тирозинкиназа Брутона играет роль именно в этом сигнальном пути через рецептор В-клетки. Может быть, можно не дать злокачественным клеткам лимфомы сохранять жизнь и размножаться с помощью препарата, который надежно связывался бы с BTK и блокировал ее участие в этом пути? Это была всего лишь догадка, но Миллер хотел исследовать именно ее.
Компания Pharmacyclics приобрела две различные серии ингибиторов BTK: одна состояла из липких ковалентных соединений, необратимо связывающихся с ферментом, таких как инструментальное соединение CRA-032765; другая серия состояла из обратимых соединений. Эрик Вернер, один из химиков, перешедших в Pharmacyclics из Celera, работал над обоими соединениями в лаборатории компании, проводя лабораторные исследования, известные как скрининг-анализ, клеточные анализы и некоторые испытания на мышах.
Лабораторные работы мало что дали. Было трудно найти подходящие клеточные или животные модели. Однако Вернеру стало ясно одно: необратимые липкие соединения лучше блокируют сигнальный путь рецепторов В-клеток. Вернер рассказал о полученных результатах Миллеру, который согласился с тем, что им следует сосредоточиться на разработке необратимых, или липких, ингибиторов. Инструментальное соединение CRA-032765 оказалось наиболее перспективным. Молекуле было присвоено новое кодовое название PCI-32765, отражающее, что теперь она принадлежит компании Pharmacyclics.
Небольшое исследование Вернера, показавшее, что какое-то непонятное соединение отключает сигнальный путь, не могло ничего сделать для акций Pharmacyclics, которые упали примерно до 2 долларов. Но Миллер решил, что стоит попробовать PCI-32765 в небольшом клиническом испытании, в котором препарат будет испытан на больных лимфомой - таких больных, которых он еженедельно лечил в Стэнфорде, и которые, как он знал, нуждались в помощи.
ДАНИЭЛЬ ПОЛЛИЭЙ просто пытался сделать перерыв в работе Стэнфордского медицинского центра. Тридцатилетний молодой человек, интересующийся раком крови, появился в Стэнфордском медицинском центре в качестве научного сотрудника после окончания Прицкеровской медицинской школы Чикагского университета. Сын врача из Колумбуса (штат Огайо), Поллиа пытался сориентироваться в соперничестве и политике профессоров-большевиков. Во время своей стипендии он работал с Сандрой Хорнинг и часто сталкивался с ее мужем, Ричардом Миллером. В лице Миллера Поллиа нашел единомышленника. Он всегда с удовольствием проводил время с Миллером, и они хорошо ладили.
Одетый в галстук и белый халат, Поллиа перебивался между пациентами, когда однажды к нему зашел Миллер и сказал, что хочет поговорить. У Миллера не было собственного места в Стэнфорде, поэтому он отвел Поллиа в большой кабинет Хорнинга, где они сели в кресла перед столом Хорнинга.
"Я получил этот препарат", - сказал Миллер. "Это ингибитор BTK. Моя жена в конфликте, она не может проводить это исследование. Она была бы самым логичным человеком. Я хочу, чтобы вы провели это исследование".