С реорганизацией аграрной территории связана продажа и перераспределение земельных участков. Весьма значительные размеры участков и довольно большие цены за них говорят о том, что в городе для полноправных граждан мог быть установлен высокий имущественный ценз. Эпиграфические находки показывают, что к концу III в. до н.э. скифы все чаще стали появляться в ближайших окрестностях города (IosPE, I², 343; 346). В этих условиях херсонесцы сблизились с сарматами, роксоланами, которые враждовали со скифами. Сарматы пришли на выручку Херсонесу и вернули ему отобранную скифами территорию (Роlyaen, VIII, 56). Союз с сарматами получил международное юридическое оформление в 179 г. до н.э., когда с ведома римлян в число участников мирного договора с понтийским царем Фарнаком I были включены херсонесцы и сарматский династ Гатал (Полибий, XXV, 12-14). Как следствие этого события город заключил двусторонний договор с понтийским царем, согласно которому стороны обязывались помогать друг другу в случае нападения противника (IosPE, I², 402). В договоре был специально предусмотрен пункт о том, что Фарнак I обязывался оказать помощь при нападении или угрозе со стороны скифов полису и подвластной ему территории. Вообще в III-II вв. Херсонес был крайне заинтересован в поисках союзников в начинавшейся борьбе со скифами. Он установил прочные отношения с Делосом, Дельфами, Боспором, Родосом, Понтийским царством и его столицей Синопой. К этому времени относятся первые контакты с Римом.

Несмотря на все усилия херсонесцев, давление на их хлебородные земли в Северо-Западном Крыму со стороны скифов не ослабевало. К середине II в. до н.э. вся аграрная территория в этом районе перешла под их контроль. На месте бывших херсонесских укреплений возникли скифские поселения и крепости. К концу II в. до н.э. погибают сельскохозяйственные усадьбы на прилегающих к городу землях Гераклейского полуострова. Внешняя угроза сочеталась с неустойчивым внутренним положением. Из начальных строк декрета в честь ольвийского гражданина Никерата можно понять, что Херсонес был раздираем ожесточенной внутренней социальной борьбой, вспыхнувшей между широкими слоями граждан и сторонниками олигархии или тирании. Такое положение было в порядке вещей почти для всех припонтийских полисов, ибо нехватка продовольствия в сочетании с внешней угрозой приводили к обнищанию демоса и увеличению богатства представителей зажиточной верхушки.

В такой ситуации пришедшая к власти политическая группировка искала помощи на стороне у соседнего Боспора и Понтийского царства. Херсонесцы стремились укреплять связи с боспорскими царями для того, чтобы последние воздействовали на дружественных им скифских династов и добились от них прекращения экспансии против Херсонеса. Когда стало очевидно, что достичь этого не удастся, Херсонес пошел на сближение с понтийскими царями, к херсонесцам было отправлено посольство Митридата VI Евпатора. В его задачу входило обговорить условия для заключения нового договора о предоставлении помощи в борьбе со Скифским царством (Страбон, VII, 4, 3; 4). Когда в 110 г. до н.э. скифы оказались совсем близко от города, в Крыму в соответствии с достигнутыми договоренностями появилось понтийское войско во главе с Диофаятом, стратегом Митридата. В ходе войн со скифами, длившихся в течение трех лет, в которых самое деятельное участие принимали и херсонесцы, были взяты царские крепости скифов и их столица Неаполь, освобождена херсонесская аграрная территория в Северо-Западном Крыму вместе с городами Керкинидой и Калос Лименом и разбиты союзники скифов — сарматское племя роксоланов. В Скифии были расквартированы понтийские гарнизоны, а сыновья Скилура, который совместно со старшим сыном Палаком воевал против Митридата, были лишены права на власть над Скифией. Только под давлением Рима Митридат пошел на некоторые уступки, вернув часть владений наследникам Скилура, но и то, назначив в качестве наместников, вероятно, преданных ему людей. За ощутимую помощь в войнах Диофанта Херсонес получил широкие права автономии в рамках созданной Евпатором Причерноморской державы. Об этом свидетельствует некоторое оживление на рубеже II-I вв. до н.э. хозяйственной деятельности усадеб на Гераклейском полуострове и непрекращавшийся процесс чеканки монеты. Город отпал от Митридата только в 60-х годах I в. до н.э., когда почти все греческие города Северного Причерноморья перешли на сторону римлян.

После смерти Митридата Херсонес попал под власть его сына Фарнака (63-47 гг.). После его смерти Юлий Цезарь в 45/44 г. до н.э. предоставил ему свободу. Однако затем город вновь оказался под властью Боспорского царства, когда Асандр вскоре после 42 г. до н.э. сумел, наконец, им завладеть, затратив на это не одну попытку. Херсонес мог подчиняться Асандру на условиях симмахии, добровольного союза, который означал на деле господство более сильного царства над более слабым полисом. Это не исключало, однако, сохранения за Херсонесом прав самоуправления и автономии, что подтверждают его монеты. Ведь город пользовался правами самоуправления как бы неофициально, ибо получил их еще при Асандре, поэтому официально их пришлось подтверждать Августу и Агриппе тотчас после победы при Акции. В 25/24 г. до н.э. были подтверждены его свобода и автономия в рамках союза с Боспорским царством, что ознаменовалось принятием своей городской эры. Херсонесцы поддерживали связи с боспорскими царями Динамией, Полемоном I и Аспургом, и выступили, очевидно, на стороне римлян во время римско-боспорской войны при Митридате VIII.

Важнейший очаг эллинской культуры в Северном Причерноморье — Боспорское царство во второй четверти — середине III в. до н.э. переживало острый финансовый кризис. Это выражалось в постоянных перечеканках и надчеканках монет, а также падении реального веса меди. На ухудшение экономического положения Боспора не могло не повлиять сокращение объема торговых связей с их традиционным партнером Афинами. Это выразилось в прекращении поступления на боспорские рынки афинской керамики, произведений художественного ремесла, терракот. Однако объем вывоза боспорской пшеницы, по крайней мере в первой половине — середине III в. до н.э., вряд ли резко сократился: известно, например, что боспорский царь Спарток III еще в 287 г. до н.э. безвозмездно передал афинянам около 37 тыс. пудов хлеба. И все же боспорская пшеница теперь не пользовалась таким большим спросом, как в V-IV вв.: в период раннего эллинизма было выгоднее закупать зерно в Египте. Изменение соотношения сил в Восточном Средиземноморье после войн диадохов, появление новых торговых центров, таких, как Александрия и Родос, способствовали активизации внешней политики Боспора. В середине III в. до н.э. царь Перисад II направил посольство в Александрию для переговоров с Птолемеем II Филадельфом; тогда же он совершил пожертвование в храм Аполлона на Делосе. Имена боспорских властителей фигурировали в списках жертвователей Аполлону в Дельфах и Дидимах во II в. до н.э. В третьей четверти III в. до н.э. на рынки Боспора активно начинает проникать импорт Родоса, резко возросший в конце III — начале II в. в связи с отменой Византием таможенных пошлин за проезд купцов через проливы после войны с Вифинией и Родосом в 220 г. до н.э.

Изменение объема экспорта пшеницы не привело к упадку и застою боспорской экономики. В боспорских городах в эллинистическую эпоху наблюдалось строительство частных и общественных зданий, что само по себе говорит о высоком уровне жизни и материального производства. В это время значительно увеличилась территория Пантикапея, Мирмекия, Порфмия и др. В то же время во второй половине III в. до н.э. начинается упадок крупных городов европейского Боспора — Тиритаки и Нимфея. Несмотря на отдельные полосы кризиса в III-II вв., Боспорское царство продолжало оставаться в экономическом отношении сильным государством. Потеря традиционных рынков сбыта сельскохозяйственной продукции компенсировалась централизованной деятельностью ремесленных мастерских, контролировавшихся и направлявшихся царской властью. Боспорские династы были заинтересованы в доходах от ремесла и торговли, что поощряло развитие местной промышленности. В эпоху эллинизма на Боспоре развивалось каменотесное и строительное дело, металлообработка, гончарное и деревообрабатывающее производства, ткачество, ювелирное дело. Уже в III в. до н.э. боспорские, главным образом пантикапейские, мастера начали изготавливать так называемые «акварельные» пелики, местные подражания ввозившимся ранее краснофигурным пеликам аттического производства. Во II-I вв. пантикапейские мастерские выпускали в большом количестве рельефную керамику. В III в. до н.э. продолжался массовый выпуск черепицы, где тон задавали царские черепичные эргастерии. Правда, не все отрасли боспорского ремесла этого времени подпадали под государственную монополию. Существовало немало небольших частновладельческих мастерских. Концентрация торгово-ремесленной деятельности в руках узкого круга представителей рабовладельческой верхушки способствовала углублению социальной и имущественной дифференциации, разорению частных торговцев, ремесленников, судовладельцев. Это облегчало иностранцам-метекам, число которых во II-I вв. значительно увеличилось, как можно судить по надписям, применять свои силы в ремесле и торговле. К рубежу II-I вв. на Боспоре сложилась диспропорция между объемом ремесленного производства и торговли, которая ориентировалась теперь исключительно на внутрипонтийский регион.