Флорентійська унія). Московські правителі почали сприймати себе як справжніх лідерів православного світу, що ніби посіли місце візантійських імператорів. 1658 року Московський митрополит писав: «Константинополь упав, адже відступив від істинної православної віри. Але на Русі ця віра ще жива — Віра Семи Соборів, яку Константинополь передав її Великому князеві Володимиру. На землі існує тільки одна істинна Церква — Церква Руська». Зрештою це глибоке переконання московських книжників висловив 1512 року чернець Філофей у зверненні до великого князя Московського Василія III: «християнські імперії впали, замість них стоїть лише держава нашого володаря. Два Рими впали, але третій стоїть, а четвертому не бути ніколи… Ти — єдиний християнський государ у світі, володар усіх істинних вірних християн». Додаткове обґрунтування такого статусу Московського князя полягало в тому, що 1472 року Папа Римський Сікст IV улаштував шлюб Івана III з Зоєю (Софією) Палеолог, племінницею останнього візантійського імператора, Константина XI, героїчно загиблого під час штурму його столиці турками 1453 року. Відтоді до Москви потрапили не тільки візантійський герб, відомий чорний двоголовий орел та бібліотека Софії Палеолог, а й колосальні амбіції щодо вселенського статусу світової держави.
Зростання війскової могутності Московської держави та формування наприкінці XV століття її нової ідеології (коротко названої «Москва — Третій Рим», тобто третій за часом після Давнього Риму і Константинополя, де малося на увазі не просто місто, а Держава, Імперія), на тлі не такої потужної великокнязівської влади у Великому князівстві Литовському та послабленні його військової могутності, неминуче наближало часи відкритої боротьби за право вважатися спадкоємцем Київської Русі. Спочатку інтереси двох східноєвропейських «наддержав» зіткнулися на «нейтральній території» — у питаннях панування над Твер'ю, Новгородом та Рязанню. Перший раунд протистояння Литва програла повільно, але повністю — фактично «здала» Новгород, котрий був готовий стати її васалом (1478 року Іван III приєднав Новгородську республіку до Великого князівства Московського), була змушена спостерігати, як ліквідовують незалежність Тверського (1485 рік) та Рязанського (фактично — в 1480–х роках, формально — аж 1521 року) князівств. Унаслідок такої «політики замирення агресора» війська Московської держави вийшли на кордон з Литвою, цілком приєднавши «нейтральний пояс». Далі ситуація для Литви не поліпшилася.
Уперше великий князь Московський Іван III поставив перед Вільно вимогу про передачу «руських міст Смоленська, Вітебська та Полоцька» ще 1478 року (тобто навіть до офіційного скинення залежності від Орди!) Майже одночасно з цим московські війська почали займати прикордонні міста сусідньої держави. Після смерті великого князя Литовського (і короля польського) Казимира IV Ягеллончика (який, за легендою, говорив своїм боярам, що з Москвою воювати не варто, бо вона сильна, а на руські князівства у складі Литви надія слабка — очевидно, стосунки литовських і білоруських та українських підданих князя на цей момент уже були не ті, що раніше) 1492 року Москва розпочала першу відкриту війну за так звану отчину, хоча «дивна війна» на прикордонні тривала ще з 1480–х років.
Особливості цій війні додавала та обставина, що на прикордонних з Московською державою південних руських (зокрема, і майбутніх українських) землях великі князі литовські традиційно залишали або заново селили представників династії Рюриковичів, зосібна тих князів, що тікали від влади (за середньовічними мірками, тиранії) московських правителів. Райони на півночі Чернігово–Сіверщини у XV столітті являли собою своєрідну «нейтральну смуту» дрібних так званих Верховських князівств (Бельовське, Новосильське, Мезецьке, Трубецьке, Воротинське, Одоєвське та інші, якими володіли чернігівські Рюриковичі. Під час суперництва Москви й Литви ці князі неодноразово змінювали верховного сюзерена, переходячи зі своїми землями під зверхність то московського, то литовського князя, залежно від того, хто перемагав. Окрім того, велику роль у зміні їхніх настроїв відіграла рішуча політика великого князя Казимира, спрямована на ліквідацію князівств у Литві (у 1470–х роках було ліквідовано Київське князівство, а спроба українських князів Михайла Олельковича, Федора Бельського й Івана Ольшанського 1481 року влаштувати проти великого князя змову була викрита, і двоє змовників поплатилися своїми головами; Бєльський же втік до Москви і став родоначальником відомої княжої династії Бєльських — не перший, не останній…).
Зрештою представники родин Воротинських, Єврейських, Можайських, Мезецьких, Мосальських, Одоєвських, Трубецьких, Шемячичів та ін. один по одному визнали владу великого князя Московського Івана III, внаслідок чого під його контролем опинилася значна частина Чернігово–Сіверщини (сподівання тих князів на більш лояльне ставлення московського володаря до окремішнього існування їхніх уділів, звісно, було помилкою, і вони це згодом відчули).
Аби якось стримати швидку експансію східного сусіда, молодший син померлого Казимира IV Олександр Казимирович, проголошений 30 липня 1492 року великим князем Литовським, направив до Москви скаргу щодо порушення миру між державами, намагаючись виграти час для створення антимосковської коаліції у складі Литви, Польщі (де королював його брат Ян–Ольбрахт), Заволзької Орди та Кримського ханства (яке нещодавно вийшло зі складу агонізуючої Золотої, чи то пак уже просто Великої, Орди).
Політика компромісів призвела до того, що в січні 1493 року вперше в практиці литовсько–московських взаємин великий Московський князь був названий «государем усієї Русі». У відповідь на заперечення такого титулування з боку литовської сторони, московські політики заявили, що нічого нового тут немає, оскільки йдеться лише про те, чим «Івана III Васильовича Бог обдарував, адже він з діда–прадіда, від початку є вродженим государем усієї Русі». Простуючи далі шляхом компромісів, великий князь Литовський Олександр 1494 року уклав з Іваном III мирний договір, за яким литовці йшли на територіальні поступки. Щоб міцніше скріпити мир між двома державами, великий князь Литовський навіть одружився з дочкою Івана III та Софії Палеолог Оленою.
Однак великий князь Московський і далі провадив свою лінію на «збирання руських земель». Грабунки порубіжних литовських земель московськими ратними людьми не припинилися навіть після укладання мирної угоди між Москвою та Вільно. Навіть перебування княжни Олени у Вільно використовувалося з метою збору інформації про стан справ у Великому князівстві Литовському. Гірше того — великий князь Московський Іван III уклав союзи з молдавським господарем Стефаном та кримським ханом Менглі–Гіреєм, спрямовані головним чином саме проти Литви. Наслідком дії останнього були ініційовані Іваном III численні вторгнення кримських орд на українські й білоруські землі на межі XV-XVI століть. Кримське ханство, що після виокремлення з Золотої Орди спочатку перебувало у васальній залежності від Литви, за часів першого кримського хана Хаджі–Гірея було оборонцем українських земель від заволзьких татар. Проте політика ханства змінилася з появою в Причорномор'ї турків. 1475 року турецький флот зайняв генуезькі володіння в Криму і змусив хана Менглі–Гірея стати васалом османського султана. Це мало фатальні наслідки для України і для всього Великого князівства Литовського. Менглі–Гірей вступив у союз із Москвою. На прохання свого московського союзника 1484 року Менглі–Гірей здійснив великий напад на українські землі. Київ було зруйновано і спалено, а золотий церковний посуд із собору Святої Софії хан надіслав до Москви в дар своєму союзникові. Сильно постраждала вся Київщина, її населення було почасти знищене, почасти забране в ясир. 1485 року було спустошено Поділля, 1488 року знову постраждала Київщина, а 1490 — Волинь і Холмщина; надалі нищівні татарські походи повторювалися майже щороку. Татари стали частими гостями навіть на Волині й Поліссі.