Когда Родриго исполнилось 9 лет, вместе с Изабеллой Арагонской она выбирает наставника — Бальдассара Бонфильо, которому дарит соответствующий его положению костюм с лентами из бархата и черного атласа и огромное количество новых книг. Она все время надеется, что сможет привезти Родриго в Феррару. В августе 1506 года Лукреция собирается отправиться в паломничество в Лорето, что дало бы ей возможность встретиться с герцогиней Бари и маленьким герцогом и, вероятно, вернуться с ними в Феррару. Но тут как раз открывается заговор, составленный против Альфонса доном Джулио, и путешествие отменяется…

Теперь, когда Родриго умер, Лукреции оставалось только распустить его маленький двор. Она направляет в королевство Неаполитанское двух доверенных людей. Папские земли стали вражескими территориями, поэтому им приходится их объехать — до Бари они добираются целых четыре месяца: они выплачивают крупное вознаграждение гувернеру Бонфильо, пажу Ферранте, мажордому Онофрио, камерлакею Педро и двум конюшим. Они составляют опись ковров, одежды, серебряной посуды и даже лошадей — все это отправлено в Феррару, а перед отъездом присутствуют на заупокойной службе в соборе Святого Николая.

Нежность Лукреции оказалась напрасной — теперь осталась только боль. «Римскому инфанту» Джанни Борджиа повезло больше, чем Родриго. После смерти Геркулеса д’Эсте 25 января 1505 года Лукреция стала правящей герцогиней Феррары, что благоприятно сказалось на положении ребенка. Молодой женщине удается убедить Геркулеса, что она нужна своему сыну. В июне она сумела привезти его в Феррару. Лукреция помещает сына у Альберто Пио де Карпи, племянника и ученика великого ученого Пико де ла Мирандолы, вассала герцогства Феррарского. Этот сеньор хочет добиться прощения за то, что оказал гостеприимство капеллану дона Джулио д’Эсте, которого преследовал кардинал Ипполит за какое-то преступление. Поэтому он охотно согласился принять в Карпи так называемого «сына герцога де Валентинуа». Ребенок воспитывается в среде гуманистов и образованных людей. Позже, в 1517 году, красивый подросток будет принят при дворе Феррары, но его представят как брата Лукреции — слишком плохую память оставил после себя де Валентинуа; впрочем, в подлинной булле Александра VI установлено отцовство герцога.

Отдав необходимые распоряжения по поводу воспитания Джанни, герцогиня Феррарская уединяется, чтобы подготовить новые роды: она надеется, что они будут более удачными, чем предыдущие. Ее старания вознаграждены. 19 сентября 1505 года в Реджо она родила мальчика — наследника герцогской короны. Его называют в честь папы — Александром. Но ребенок родился очень слабым и отказывается принимать пищу. Через 25 дней он умирает. Эта скорая смерть, последовавшая после нескольких выкидышей, от которых так страдала Лукреция, могла вызвать сомнения в ее способностях дать наследника. Но очень скоро она сможет доказать обратное, подарив своему мужу многочисленных детей…

В заботах о своих детях Лукреция не забывает о потомстве Чезаре. Она долгое время переписывается с Луизой — дочерью Шарлотты д’Альбре. Оставшуюся сиротой после смерти матери в 1514 году девочку примут при дворе Франции. Ее будет опекать Луиза Савойская — мать Франциска I. Еще в колыбели она была помолвлена с Фредериком, сыном маркграфа Мантуанского. Когда в 1516 году принц приехал во Францию, он увидел девушку маленького роста, некрасивую, с уродливым носом и отвратительным пятном на лбу. Поэтому он отказался на ней жениться, заявив, что у нее недостаточно большое приданое. Но несмотря на ее некрасивость, Луиза смогла два раза удачно ее выдать замуж — сначала за Луи де Ла Тремуля в 1517 году, а во второй раз, после гибели ее мужа в битве при Павии, — за Филиппа де Бурбона, барона де Бюсси, дальнего родственника королевской семьи.

Внебрачные дети, которых Чезаре увез с собой, чтобы оградить их от преследований папы в начале правления Юлия II, были отправлены из королевства Неаполитанского в Феррару одновременно с «римским инфантом» Джанни Непи. При дворе великодушно постарались обеспечить им положение, достойное их ранга. Так, сына Чезаре Джироламо женили на девушке из семьи феррарских дворян. Овдовев, он вторично вступил в брак с Изабеллой Пио, дочерью сеньора Карпи. Своих дочерей он назовет Ипполитой и Лукрецией в честь членов герцогской фамилии. Вероятно, Лукреция осуждала резкий темперамент Джироламо, который тот унаследовал от своего отца. Но внебрачная дочь Чезаре была совсем другой — мягкой и очень набожной. Камиллу и Лукрецию объединяла общая любовь к искусству и поэзии. Тетка поместила свою племянницу в монастырь Сан-Бернардино, который она основала в Ферраре. Там девушка принимает имя сестры Лукреции и до конца своей жизни останется воплощением всевозможных добродетелей. Лукреция заботится еще об одном бастарде Борджиа — его зовут Родриго, в 13 лет в 1515 году его происхождение узаконено буллой папы Льва X. В ней говорится, что он «рожден от Римского Понтифика и незамужней матери». Считалось, что это сын Александра VI, но он мог бы быть также сыном Франческо Борджиа, кардинала Козенцы, умершего в 1511 году. Занимаясь его воспитанием, герцогиня Феррарская как бы платила долг признательности своему покойному кузену, который в качестве опекуна заботился о маленьком герцоге де Бисельи. Этот безвестный Родриго умер в 1527 году, имея скромные церковные доходы.

Заботясь о детях, Лукреция помнит и о обязанностях герцогини. Ее подданные в Ферраре восхищаются величественностью первого появления в качестве правящей герцогини на балконе дворца. Это происходит после смерти старого герцога Геркулеса 23 января 1505 года. Альфонс получает шпагу и скипетр из рук старого Тито Строцци, декана Двенадцати Судей, в зале Большого Камина. Затем он едет верхом через весь белый от снега город и в соборе принимает герцогскую корону. Лукреция тоже присутствует на этой церемонии, приняв приветствия самых знатных аристократок города. Она одета в платье из золотой и темно-красной парчи и в просторный белый муаровый плащ, подбитый горностаем. Фамильные драгоценности Эсте сверкают в ее волосах, на лбу, на груди. После торжественного приема и пира состоялись похороны Геркулеса и двор оделся в траур. Начиналась новая жизнь, на которую Альфонс немедленно наложил свой отпечаток. Настоящий маньяк в том, что касалось порядка, он постарался отдалить от Лукреции всех окружавших ее испанцев. Под предлогом того, что он хочет быть в большей близости с герцогиней, он приказал построить внутренний переход, который позволил бы ему в любое время из официальных апартаментов пройти в личные комнаты герцогини, бывшие ее маленькой вселенной.

Лукреция прекрасно чувствует себя в этом новом для нее положении — теперь она постоянно на виду. Именно в это время она находит поддержку и утешение у своего деверя Франциска де Гонзага, маркграфа Мантуанского. Когда маркиз был в Ферраре в 1504 году, он долго беседовал с Лукрецией о несчастной участи Чезаре Борджиа. Он вызвался помочь ей поддерживать связь с де Валентинуа, и его помощь оказалась необходима во время долгого заключения герцога в Испании. Отношения между дворами Мантуи и Феррары были достаточно напряженными, но Лукрецию в глазах ее мужа оправдывает то, что к Франциску де Гонзаге она испытывала родственную привязанность. Когда в середине октября 1505 года молодая женщина покидает Реджо, страдая после смерти новорожденного Александра, в пути ей оказывает гостеприимство в крепости Боргофорте Франциск де Гонзага. Наедине с ним она проводит два дня. Человек, овеянный военной славой, немного бахвал и блестящий полководец, каким она его знала когда-то, оказался деликатным и внимательным по отношению к ней. Они составляют послание к королю Испании, чтобы еще раз попросить об освобождении Чезаре. Затем Лукреция провожает Франциска, возвращающегося в Мантую. Сквозь легкую изморось она видит дворец, возвышающийся над озерами. На пороге дома ее встречает Изабелла. Как почетную гостью она принимает Лукрецию на своих вечерах. Показывает ей знаменитые коллекции статуй, медалей, картин. Для нее открывает прекрасную библиотеку. В течение двух дней Изабелла демонстрирует Лукреции все свои сокровища — произведения искусства с явным намерением доказать свое превосходство. Такое отношение маркграфини контрастирует с любезностью и великодушием маркграфа. 31 октября обе женщины холодно расстаются. Пытаясь сгладить неприятные впечатления Лукреции от этого краткого визита, маркграф предоставляет ей свой самый быстрый корабль, когда она возвращается в свою резиденцию Белригуардо.