Вместе со своими сотрудниками Ферми бомбардировал едва ли не каждый из известных элементов периодической таблицы. Источником нейтронов выступала стеклянная трубка с порошком бериллия и газообразным радоном. Ее ученые помещали внутрь цилиндрических образцов из исследуемых веществ, которые после облучения быстро переносили к счетчику Гейгера и регистрировали излучение.

Первый успех к Ферми пришел после бомбардировки фтора. Всего ученый подверг бомбардировке 63 элемента и для 37 из них обнаружил явление искусственной радиоактивности. Всего «команда» Ферми обнаружила сотни новых радиоактивных изотопов.

При бомбардировке урана ученые получили целый ряд радиоактивных элементов. С помощью химического анализа им не удалось обнаружить среди них изотопов урана. Ферми предположил, что они получили новый искусственный элемент с атомным номером 93. Однако он ошибся. Это была его самая известная ошибка за всю его научную жизнь. Впоследствии было установлено, что в действительности элементы оказались продуктами деления урана, открытого в 1938 году Отто Ганом, Лизой Мейтнер и Фритцем Штрассманом.

Орсо Марио Корбино не дождался контрольных анализов и опубликовал статью об успешном синтезе элемента номер 93. Хотя неудача не остановила исследования Ферми, но он глубоко переживал опубликование неверной статьи.

В следующем году Энрико Ферми сделал уникальное открытие, важнейшее для ядерной энергетики. Он обнаружил, что в том случае, если облучаемый элемент был окружен парафином, водой или другим водородосодержащим веществом, сквозь которое должны пролететь бомбардирующие образец нейтроны, эффект искусственной радиоактивности усиливался. Замедление нейтронов было обусловлено их столкновениями с протонами, которые находились в больших количествах в перечисленных средах. Эффект столкновения нейтронов и протонов с передачей энергии нейтронов напоминал столкновение двух бильярдных шаров.

В сентябре 1938 года фашистская диктатура Муссолини ввела антисемитские гражданские законы. Поскольку жена Ферми, Лаура, была еврейкой, супруги решили эмигрировать в США, где Ферми ранее неоднократно читал лекции и был хорошо известен. Ученый обратился в четыре престижных американских университета и из всех получил положительный ответ. В результате, он решил принять должность профессора Колумбийского университета. Итальянским властям ученый сообщил, что уезжает в США всего на полгода.

В 1938 году Энрико Ферми был удостоен Нобелевской премии по физике «за доказательства существования новых радиоактивных элементов, полученных при облучении нейтронами, и связанное с этим открытие ядерных реакций, вызываемых медленными нейтронами». В своей презентационной речи 10 декабря 1938 года профессор Ханс Плейель, председатель Нобелевского комитета по физике Шведской королевской академии наук, отметил, что наряду с выдающимися открытиями профессора Ферми можно отметить его мастерство экспериментатора, его феноменальную изобретательность и интуицию.

12 декабря 1938 года Энрико Ферми прочитал свою знаменитую нобелевскую лекцию «Искусственная радиоактивность, полученная нейтронным бомбардированием». Во время церемонии награждения ученый обменялся дружественным рукопожатием с королем Швеции, вместо того чтобы приветствовать его величество фашистским салютом. Этот поступок Ферми был сильно раскритикован в итальянских газетах, но ученый об этом еще не знал – сразу после торжества он отправился вместе с семьей в Соединенные Штаты Америки.

В 1939 году гениальный ученый представил количественную теорию ионизационных потерь энергии заряженными частицами, учитывавшую поляризацию вещества, через которое проходили эти заряженные частицы. Из теории Ферми следовало, что тормозящая способность веществ зависела от степени их конденсации.

В конце 1938 года немецким физикам О. Гану и Ф. Штрассману удалось установить, что при облучении урана нейтронами образуется барий. Своим открытием физики поделились со специалистом по ядерной физике Лизой Мейтнер. Ученые предположили, что образование бария при облучении урана нейтронами свидетельствует о делении ядра урана на две части. 11 февраля 1939 года журнал «Природа» напечатал их статью «Деление урана с помощью нейтронов: новый тип ядерной реакции».

Знаменитый Нильс Бор, который прибыл в США после этого открытия, на заседании Американского физического общества в Вашингтоне сообщил о делении урана Ферми и другим американским физикам.

После того как Ферми узнал об этом открытии, он указал, что в ходе данной реакции должны также возникать нейтроны и выделяться очень большое количество энергии. Таким образом, возможно применение цепной реакции деления урана – при расщеплении атома урана нейтроном испускаются новые нейтроны, которые, в свою очередь, расщепляют другие атомы урана и порождают новые нейтроны и т. д. Поскольку при каждом делении атома урана выделяется большое количество энергии, то при цепной реакции становится возможным получить сильнейший взрыв.

В этом же году в переговорах с Управлением ВМФ США ученый впервые высказал мысль о возможном создании атомного оружия на основе цепной реакции. В результате он получил федеральное финансирование на свои исследования.

В 1939 году Лео Сциллард и Альберт Эйнштейн написали письмо Франклину Д. Рузвельту, в котором предупредили о том, что нацистская Германия активно ведет работы по созданию атомной бомбы. Ответом на это стало создание правительством США знаменитого «Манхэттенского проекта» – так называлась группа ученых, работавших над созданием американской ядерной бомбы. Энрико Ферми был назначен ответственным за исследование цепной реакции и получение плутония.

В 1941 году ученый впервые зарегистрировал нейтроны, испускаемые при спонтанном делении ядер. В результате серии опытов по замедлению нейтронов в графите Энрико Ферми разработал метод определения критических размеров реакционной среды.

Вместе со своим учеником, итальянским физиком Эмилио Сегре, Энрико установил и разработал способ расщепления и получения плутония в урановом реакторе при захвате нейтрона ураном-238.

Весной 1942 года исследования были перенесены из Колумбийского в Чикагский университет, где группа ученых продолжила исследования цепных ядерных реакций. Ферми лично возглавил сооружение первого в мире ядерного реактора, который строился на площадке для игры в сквош под трибунами университетского футбольного стадиона Стэгг-Филд. В декабре 1942 года его группе удалось получить в этом реакторе самоподдерживающуюся реакцию. Таким образом, создание бомбы стало вопросом времени.

В 1944 году Ферми и его жена стали гражданами США. В этом же году ученый был назначен руководителем отдела современной физики в новой лаборатории в строго засекреченном местечке Лос-Аламос (штат Нью-Мексико).

16 июля 1945 года Ферми присутствовал при испытаниях первой атомной бомбы вблизи Аламогордо (штат Нью-Мексико). В августе 1945 года атомные бомбы были сброшены на японские города Хиросима и Нагасаки.

В послевоенное время Ферми вернулся в Чикагский университет на должность профессора физики и начал заниматься физикой высоких энергий. Кроме того, до конца жизни он был сотрудником Института ядерных исследований при Чикагском университете. Одновременно в период с 1947 по 1950 год ученый состоял членом Генерального консультативного комитета Комиссии по атомной энергии США.

В последние годы жизни Ферми представил гипотезу о происхождении космических лучей высоких энергий. В 1950 году он разработал статистическую теорию множественного образования мезонов, а за два года до смерти открыл первый адронный резонанс. В 1953 году Ферми представил работу о рассеянии положительных и отрицательных пи-мезонов разных энергий протонами, которая стала новой страницей в книге экспериментальной и теоретической физики.

Ученый вел педантичную и размеренную жизнь и никогда не изменял своим привычкам. Даже во время важнейших исследований обед и сон по графику были для него законом. Поговаривают, что когда в 1942 году первый ядерный реактор приближался к критическим условиям и все ученые и военные, затаив дыхание, ждали результата, Ферми невозмутимо сказал: «Время обеда», – и действительно пошел обедать.