Новый французский король, Людовик XII (1498–1515), успешно развалил Священную лигу и заключил союз с Венецией против Габсбургов и папы. Французская армия заняла Милан. Начиная с этого времени в противостоящих французам союзных группировках происходили весьма частые изменения. Итальянские города и папа принимали сторону тех, кто менее других был опасен для их самостоятельности. Так, на рубеже XV и XVI веков в Неаполе появились испанцы, а в Ломбардии — французы. Александр VI не испытывал симпатии ни к тем, ни к другим. Но когда вновь верх взяли Габсбурги, он заключил союз с побежденным Людовиком XII. Теперь он снова попытался при поддержке французов создать для Чезаре королевство Средней Италии. Конечной целью папы и Чезаре было установление под господством Борджа и с опорой на папскую власть политического единства всей Италии.
В 1503 году Чезаре Борджа, будучи, по существу, истинным господином Церковного государства, сделал попытку секуляризировать его и основать под своим владычеством единую Италию. Сам Чезаре хотел поскорее стать папой, чтобы быстрее и легче достичь своей цели. К этому времени стало очевидным, что Церковное государство является главным препятствием на пути создания итальянского национального государства. Единая Италия была немыслима под руководством пап, так как государство церкви не может быть частью национального государства. Если же во главе устремлений к единству становится папа или его семья, то неизбежна секуляризация, неизбежно превращение Церковного государства в светское. Чезаре был не только реальным политиком, но и щедрым меценатом искусств; так, у него на службе находился и Леонардо да Винчи. Однако устремлениям Борджа не суждено было осуществиться из-за растущей самостоятельности городов-государств; буржуазное развитие Италии продолжало проявляться не в рамках единого национального государственного образования, а в рамках городов-государств.
Однако угроза порабощения иноземными захватчиками и сопряженные с этим разорение и войны пробудили в итальянцах национальное самосознание. Стало очевидным, что политическая раздробленность ведет к иноземному господству. Политическую программу создания единой Италии сформулировал Макиавелли в своем труде «Государь» («Il Principe»), в котором он в качестве образца реального политика вывел Чезаре Борджа. Макиавелли был первым, кто усматривал в государстве не вечное, от Бога данное учреждение, а исторически сложившийся институт, существующий на основе своих принципов и закономерностей, независимых от религии и личной, индивидуальной морали. Тем самым он обосновал современную политику как науку и поколебал ту картину мира, которая была создана Святым Августином и Фомой Аквинским, поколебал христианскую теорию государства. А это, в свою очередь, обосновывало необходимость отделения церкви от государства и эскпроприации церковных земель (секуляризации).
Однако секуляризация политики осуществилась только в период Великой французской революции; до этого религия и политика в какой-то форме переплетались. Это ярко проявилось и на заре Нового времени. Особенно хорошо видно это на примере первого колониального спора и роли в нем папства. Начавшиеся великие географические открытия стали источником новых противоречий между католическими державами. Облеченный саном высшего судьи католического мира, папа в своей булле «Inter caetera divini», изданной 4 мая 1493 года, объявил свое решение о разделе мира между Испанией и Португалией. Меридиан, проходящий между островами Зеленого Мыса и Гаити, разделял земной шар надвое и являлся своего рода демаркационной линией между территориями, принадлежащими испанцам и португальцам. На восток от него могли расширять свои владения португальцы, на запад — испанцы.
С открытием в 1492 году Америки перед папством тоже открылась возможность сделать католическую церковь подлинно всемирной церковью. На кораблях испанских и португальских завоевателей в путь отправлялись и христианские миссионеры. Это дало затем новый стимул для тесного союза испанской мировой державы и папства, союза, просуществовавшего несколько веков.
Принимавший активное участие в мировой политике Александр VI поддерживал связь с монархами раннего Возрождения. Так, например, он удостоил кардинальской шапки и своего венгерского «двойника», любимца короля Матьяша — Эстергомского архиепископа Тамаша Баноца. А Александр VI, будучи еще кардиналом, получил от Матьяша Петерварадское аббатство, точнее, доходы от него, которые он оставил себе и став папой. Таким образом, папа Александр VI числился одновременно и настоятелем Петерварадского аббатства.
Александр VI, Чезаре и Лукреция Борджа не только устраняли с пути своих противников, но и приказывали убить, одного за другими, тех, чье состояние или доходы они хотели заполучить. Освобождавшиеся таким путем бенефиции они либо оставляли не занятыми — доходы с них доставались папе, либо же за замещение бенефициев требовали огромные суммы. За время правления папы Александра VI, по существу, без исключения назначались лишь такие кардиналы, которые покупали у курии свой сан.
Апробированным средством инспирированных Ватиканом или осуществленных там убийств был яд, обладавший таким свойством, что действие его сказывалось лишь через 1–2 дня. По мнению некоторых источников, только из кардинальской коллегии четыре высших священнослужителя были отправлены этим способом в иной мир. Толки же о причине смерти самого папы Александра можно считать скорее легендой о справедливом Божьем суде, покаравшем его за грехи и преступления Борджа, чем достоверной историей. Согласно отдельным описаниям, Чезаре и папа хотели уничтожить утрехтского кардинала Адриана, воспитателя Карла V. Для этого они пригласили в гости несколько кардиналов и среди них Адриана. Однако слуги перепутали бокалы и подали отравленное вино не кардиналу, а папе и Чезаре. Папа, который был уже в преклонном возрасте, умер в ту же ночь, а Чезаре поправился. (Более вероятно, однако, что Александра VI скосила внезапно вспыхнувшая эпидемия римской лихорадки.)
Сразу же после смерти Александра VI Церковное государство стряхнуло с себя господство Борджа. Чезаре бежал во Францию. Главную роль в свержении власти Борджа сыграл кардинал Джулиано Ровере. После папы Борджа, известного своей скандальной жизнью, на конклаве избрали папой считавшегося чуть ли не святым кардинала Франческо Пикколомини, взявшего себе имя Пия III. Правда, его правление длилось всего 20 дней, так что он не оставил никакого следа в истории папства.
На следующем, длившемся только один день конклаве папой избрали заклятого врага Борджа, племянника Сикста IV — кардинала Джулиано Ровере, пребывавшего в этом сане уже 30 лет. Его избрание (он стал Юлием II) тоже не обошлось без симонии, однако личная жизнь его, можно сказать, была безупречной. Юлий II был выдающейся личностью Ренессанса, но яркие краски и помпа, отличавшие Борджа, при нем стали блистать строгой и холодной красотой. Юлий II в соответствии с требованиями времени был разносторонним церковным государем (дипломатом, меценатом, политиком), но прежде всего он был полководцем и государственным деятелем. С ним на папский престол вступил типичный для Италии Ренессанса государь-тиран. Именно поэтому он получил от современников прозвище Грозный.
Юлий II более умеренно, но и более реалистично проводил начатую Борджа итальянскую политику. Он также опирался на могущество семьи Ровере, но действовал более мирными средствами, чем его предшественники. Так, ему удалось заполучить, например, Урбино. Планы и замыслы Борджа папа Юлий II претворил в жизнь в более ограниченных рамках, в пределах расширившихся границ Папского государства. Он организовал из папских владений единое, современное, стоящее на уровне своего времени государство и сделал его партнером политики великих держав. В то время как папа Александр VI и Чезаре стремились к светской единой Италии, целью Юлия II было территориальное расширение и увеличение Церковного государства, превращение его в самое сильное государство Италии. Для достижения этих экспансионистских целей прежде всего была необходима сильная папская армия. Папа Юлий зачастую сам становился во главе войск, но официальным его полководцем был Помпео Колонна. С именем Юлия II связывают и создание Швейцарской гвардии, которая вначале насчитывала 200 человек и обеспечивала личную охрану папы. 12 июня 1506 года гвардия вступила в Рим. Выросшая до «армии», она вела затем нескончаемые бои с германскими ландскнехтами.