Из-за нового вторжения войска Фридриха II в Папское государство Григорий IX в 1239 году повторно отлучил императора от церкви. Это положило начало последнему столкновению между папами и Гогенштауфенами. В ответ на анафему Фридрих занял все Папское государство. Григорий IX решил привлечь императора, совершившего на него нападение, к суду вселенского собора. Однако император силой задержал и заключил в тюрьму иерархов, пытавшихся попасть на заседание вселенского Латеранского собора, проведение которого было назначено на Пасху 1241 года. Папа оказался бессильным, и ему пришлось отказаться от проведения собора.
В то время как два руководителя христианского мира тратили энергию на взаимную борьбу, христианская Восточная Европа стала добычей татарских орд. Венгерский король Бела IV ни от императора, ни от папы не получал ничего иного, кроме слов ободрения, хотя оба претендовали на вмешательство в дела Венгрии. Григорий IX использовал любую возможность, чтобы способствовать независимости духовенства в Венгрии для противопоставления его власти короля. Королевский декрет, изданный в 1231 году, о продлении действия Золотой буллы 1222 года означал победу церковников над мирянами. Декрет наряду с мерами, предусматривающими защиту церковных владений, отдавал в руки церкви значительную часть правосудия, которое прежде принадлежало государству. Источники противоречий между государством (королем) и церковью носили также экономический характер: находившиеся под защитой короля мусульманские и еврейские купцы — в первую очередь благодаря получению королевской монополии на торговлю солью — играли важную роль в обеспечении экономических и финансовых источников королевской власти. В то же время церковь, расширяя по всей Европе, в том числе и в Венгрии, финансовую и торговую деятельность, стремилась устранить своего опасного конкурента.
В решении спора в пользу церкви основную роль сыграл папа. Григорий IX направил папским легатом в Венгрию с целью обратить в христианскую веру мусульман и евреев Пренестейского епископа Якоба. Поскольку король Андраш II не был склонен к дальнейшим уступкам, папа Григорий IX в 1232 году наложил на Венгрию церковный запрет (интердикт), который ввел в действие 25 февраля 1232 года Эстергомский архиепископ Роберт. Весьма опасный для королевской власти шаг вынудил Андраша отступить. В так называемом Береговском соглашении от 20 августа 1233 года, которое король был вынужден заключить с папским легатом, церковь освобождалась от контроля государства, более того, в определенной степени государство даже подчинялось церкви. Так, наряду с укреплением своих привилегий в области правосудия, духовенство освобождалось от уплаты налогов в государственную казну; евреям и мусульманам запрещалось служить в общественных учреждениях, осуществлять хозяйственную деятельность, их обязывали также носить различительный знак. Место конкурентов, чья деятельность стала невозможной, заняли представители церкви: торговля солью полностью стала их монополией. «Береговское соглашение» показывает, что влияние папы и власть церкви в Венгрии во времена Андраша II были таковы, что страна в определенной степени попала в зависимое положение от папы.
Венгерский король Бела IV, находясь в Загребе, известил папу Григория IX о разрушениях, причиненных татарами, о поражении в битве под Мухом. Престарелый папа оплакал Венгрию, сравнил борьбу с татарами с крестовыми походами в Святой земле и через доминиканцев призвал немецкие земли к крестовому походу. Однако конкретной помощи Беле IV он не предоставил, ибо папство было занято борьбой с Фридрихом II. После татарского нашествия в споре между Белой IV и Фридрихом II о ленных отношениях папа принял сторону Белы. (После битвы под Мухом Бела все же принес присягу Фридриху в том, что станет его вассалом, если Фридрих окажет ему помощь войском. Но так как эта помощь не была оказана, то Бела обратился к папе с просьбой отменить вассальную присягу.)
При избрании преемника Григория IX впервые в истории папства был применен так называемый конклав (от лат. cum clave — запертые на ключ). В 1241 году коллегия кардиналов сократилась в общей сложности до 12 человек, двое из них были у императора в плену, присутствовавшие 10 кардиналов разделились на две партии, одна — проимператорская, а вторая — антиимператорская, партия курии. Вследствие этого ни одна сторона не могла обеспечить своему кандидату необходимое большинство в две трети. Поскольку выборы затягивались, кардиналы были заперты в одну из комнат Латеранского дворца, чтобы таким образом ускорить решение. Лишь под воздействием грубых угроз была достигнута договоренность об избрании престарелого кардинала-епископа Сабины, который под именем Целестина IV продержался на престоле Святого Петра всего две недели.
Кардиналы, чтобы избежать насилия со стороны римлян, собрались на новые выборы в Ананьи. Лишь через два года, в июле 1243 года, произошло избрание генуэзского кардинала Синибальда Фиески, гибеллина по убеждениям; папой он стал под именем Иннокентия IV.
Однако Иннокентий IV (1243–1254) принес разочарование императорской партии, ибо, став папой, он продолжил политику Иннокентия III и Григория IX. В 1244 году, спасаясь от императора, он неожиданно бежал во Францию. В 1245 году в Лионе он созвал новый вселенский собор. Папа жил в лионском монастыре Сент-Жюст, а заседания собора проводил в лионском кафедральном соборе. Основным вопросом, которым занимался собор, был суд над императором, закончившийся 17 июля 1245 года преданием Фридриха II анафеме и лишением его престола. Довольно плохо посещаемый собор принял еще 22 решения: например, о переговорах с восточной церковью по вопросу о воссоединении, об организации крестового похода против татар. (В качестве интересной детали можно отметить, что в соответствии с решением собора папа получил право дарить новым кардиналам шляпу красного цвета.)
После закрытия Лионского собора папа призвал всех своих союзников на борьбу против императора. В 1246 году в Германии в противовес Фридриху были избраны один за другим два антикороля. И в Италии вспыхнули новые столкновения между гвельфами и гибеллинами. Фридриху все же удалось сохранить трон, но в 1250 году перед решающей битвой он неожиданно скончался. Архиепископ Палермский совершил в Апулии отпущение грехов отлученному от церкви императору, лежавшему на смертном одре.
После смерти Фридриха II позиции папы вновь укрепились. Основной целью возвратившегося в 1251 году в Италию папы было полное вытеснение германского влияния из Южной Италии. После смерти императора Фридриха Германия и Италия оказались на самой низкой точке феодальной анархии. Значение политической власти императора и внутри империи постепенно фактически было сведено на нет; в Италии германское владычество рухнуло. Италия и папа стали независимыми от германского влияния; власть перешла частично к папе, частично к создаваемым городам-государствам и, наконец, в руки королей Сицилии и Неаполя.
Последний император из династии Гогенштауфенов Конрад IV умер в 1254 году во время итальянского похода. Немцы не признали королем его малолетнего сына. В период с 1254 по 1273 год, во времена "великого междуцарствия", в империи не было признанного главы, короли и антикороли сражались друг с другом. Империя распалась на почти полностью самостоятельные земли, императорская власть оказалась уничтоженной. В распаде Германо-римской империи важную роль сыграла папская политика. Папы использовали авторитет церкви для того, чтобы в интересах ослабления императорской власти усилить партикуляристские устремления. Все это было связано с политической концепцией, направленной на то, чтобы воспрепятствовать объединению Италии, осуществляемому императором, ибо политически единая Италия подорвала бы основы власти папства, самостоятельности Церковного государства. С падением Гогенштауфенов в Южной и Центральной Италии прекратилось германское влияние, однако эта последняя победа папства явилась пирровой победой. Место одного-единственного императора, выступавшего против папы, занял теперь целый ряд феодальных государств, и среди них наиболее могущественное — Франция. В этих государствах в течение XIV века сложились сословия и укрепилась сословная монархия.