Доктор Эрлих, работая в 1878 году старшим врачом Берлинской клиники, занимался вопросом окраски и разработал собственные методы, которыми он пользовался при гистологических исследованиях. Он окрашивал колонии бактерий на стекле, затем стал окрашивать ткани животных, погибших от заразных болезней, и, наконец, решил окрасить бактерии, попавшие в живой организм. Именно с этой целью он ввел однажды в кровь зараженного кролика метиленовую синь. Каково же было его изумление, когда после вскрытия трупа он увидел, что мозг и все нервы окрасились в голубой цвет, а другие ткани остались не окрашенными. «Если есть такая краска, которая окрашивает одну только ткань, то, несомненно, должна найтись и такая, которая окрасит только микробов, попавших в организм», — рассуждал ученый. Так простое наблюдение за результатом опыта дало толчок к возникновению знаменитой теории «магической пули» — пули, которая могла бы расправиться с паразитическими микробами одним метким попаданием, одним ударом. То была идея «терапии стерилизанс магна» — терапии, полностью очищающей организм от бактерий. Роль «магической пули» должен был сыграть какой-нибудь вновь найденный краситель.

В 1899 году Эрлих перешел на работу в Институт экспериментальной серотерапии во Франкфурте-на-Майне и с 1906 года стал его директором (ныне институт носит имя Эрлиха — «Paul-Ehrhch-Institut»). В 1904 году сосвоим ассистентом японцем СахашироХата (1873–1938) Эрлих перепробовал огромное число — свыше 500 — всевозможных красителей для того, чтобы найти, наконец, средство борьбы с трипаносомами — главным виновником нескольких мучительных и часто заканчивающихся смертельным исходом заболеваний человека. Наибольшую известность среди недугов, вызываемых трипаносомами, получила «сонная» болезнь африканцев. Многим ученым пришлось изрядно потрудиться, чтобы поднять завесу таинственности над этой болезнью. На исследования ушли годы, но старания были напрасны: все испробованные красители оказывались бессильны против маленьких подвижных трипаносом. Однако неудачи только сильнее разжигали исследовательский интерес Эрлиха. Он прочитывал горы литературы, надеясь наткнуться на что-нибудь, наводящее на мысль…

Просматривая как-то химический журнал, он, к своему удивлению, узнал о существовании нового патентованного средства, которое называлось «атоксил» (неядовитый — лат.). Сообщалось, что новое средство эффективно при лечении «сонной» болезни, а это означало, что атоксил убивал трипаносом. Учитель Эрлиха Роберт Кох сам отправился в африканские джунгли, чтобы убедиться в сенсационном открытии. Он испробовал препарат на жителях Африки, еще не успевших погибнуть от страшной «сонной» болезни. В результате жизнь несчастным африканцам была сохранена, но все они потеряли зрение. «Неядовитый» атоксил оказался чудовищным ядом. Как позже выяснил Эрлих, атоксил содержал мышьяк. Впрочем, поставив опыт с атоксилом на мышах, Эрлих обнаружил, что Уленгут и Салмон, опубликовавшие недоработанный материал, все же напали на верный след. Мыши, зараженные трипаносомами, почти излечивались. Часть трипаносом гибла от этого яда. К этому времени Эрлих окончательно оставил красители и вплотную занялся атоксилом. Он стремился так изменить его химическое строение, чтобы сделать атоксил губительным только для паразитов. Работа в стенах института во Франкфурте-на-Майне закипела. Главный химик института Бертхейм проделывал чудеса химического синтеза. Но стоило добиться сколько-нибудь заметного успеха, как трипаносомы вырабатывали иммунитет — их гибель прекращалась. Когда созданные и опробованные на трипаносомах препараты исчислялись сотнями, вдруг один из них (№ 418) дал нужный результат. Эрлих открыл лекарство от «сонной» болезни — трипанрот, названный впоследствии Байер-205, а позднее германином.

Однако расставаться с мышьяком Эрлиху было пока рано… Именно в этот момент Эрлиха настигает известие об открытии Шаудином и Гофманом возбудителя сифилиса. Всего лишь три месяца понадобилось этим ученым, чтобы обнаружить «бледное чудовище», ускользавшее от глаз всех прежних бактериологов, начиная с Роберта Коха. Особенность открытых паразитов чрезвычайно плохо окрашиваться красителями дала повод исследователям назвать их «бледными», а то, что они под микроскопом напоминали маленьких спиралеобразных змеек, подсказало название — «спирохета».

История изучения и борьбы с венерическими заболеваниями стара, как и история человечества. Джироламо Фракасторо (1478–1533), итальянский врач и поэт, написал поэму о «французской» болезни — сифилисе. Именно Фракасторо ввел в медицину это название болезни. Иоанн Видман (XV в.) первый предложил ртуть для лечения сифилиса. Поставив опыт на себе, английский врач Джон Гунтер решил внести свой вклад в разрешение давнего спора: являются ли три венерические болезни (гонорея, мягкий шанкр, сифилис) разными заболеваниями или это только различные стадии одного заболевания. В 1767 году он заразил себя выделениями больного гонореей и получил не только эту болезнь, но также и сифилис. Он не подозревал, что вместе с гноем внес и материал из шанкра, которым также страдал больной и который явно ускользнул от внимания врача. Он видел только, что путем одного эксперимента вызвал у себя и те и другие болезненные явления: сначала, конечно, гонорею, которая проявляется уже через несколько дней, а потом, спустя определенное время, — сифилис. Он полагал, что этим экспериментом доказал теорию единства, адептом которой он был. Несколько лет спустя он написал об этой болезни книгу на английском языке, вышедшую вскоре в переводах на немецкий и французский языки. Когда наступила эра бактериологии, всюду стали искать возбудителей инфекционных болезней. И тогда были открыты возбудители трех венерических болезней. Первым был обнаружен возбудитель гонореи. Венский дерматолог-венеролог Альбер Людвиг Нейссер (1855–1916) (уроженец и профессор университета в Бреслау) открыл его в 1879 году. Вторым был найден возбудитель мягкого шанкра. Итальянский дерматолог Август Дюкрей (1860–1940), профессор по кожным заболеваниям в Пизе и Риме, сделал это открытие, когда был еще молодым врачом. Возбудителем оказалась палочкообразная бацилла, располагающаяся цепочками, которые напоминают рыб, плывущих одна задругой. Это же открытие сделал немецкий дерматолог Р. Унна (1850–1929). И, наконец, последним был найден возбудитель сифилиса, бледная спирохета. Фриц Шаудин (1871–1906) открыл ее весной 1905 года совместно с Э. Гофманом (1868–1959). Он обнаружил ее при исследовании препарата твердого шанкра, в котором должен был содержаться возбудитель, не при дневном свете или искусственном освещении, а на темном фоне. Только тогда он увидел серебристые извитые нити и сразу же понял, что именно они и приносят человеку столько несчастий. Фриц Шаудин умер в возрасте 35 лет, через год после своего выдающегося открытия. Он так и не стал свидетелем оптимистических прогнозов о скорой победе над возбудителем сифилиса — бледной спирохетой. К концу XIX и в начале XX века внутривенные инъекции были мало распространены в клиниках, в повседневной практике они почти не применялись. Положение изменилось, когда Эрлих нашел сальварсан и предоставил в распоряжение врачей это чудодейственное средство для борьбы с сифилисом, которое нужно было вводить внутривенно. Но для этого Паулю Эрлиху и его сотрудникам пришлось синтезировать свыше 600 различных органических соединений мышьяка, прежде чем в 1907 году удалось найти сравнительно эффективное и малотоксичное вещество. Это вещество имело номер 606, первоначально применялось как препарат «606», а позже получило название «сальварсан» (от лат. «сальваре» — спасать и «арсеник» — мышьяк), и еще позже был расшифрован механизм действия его и ему подобных препаратов. Сальварсан, а затем еще более эффективный и менее токсичный неосальварсан — препарат «914» стали первыми лекарствами направленного действия. Пауль Эрлих предложил лечить сифилис веществами, которые, постепенно окисляясь в организме, будут образовывать активные соединения мышьяка — арсеноксиды. Он использовал особые органические мышьякосодержащие препараты — арсенобензолы, которые под влиянием окисления медленно превращаются в активные молекулы. Появление арсеноксидов в тканях в концентрациях, достаточных для реакции с тиоловыми группами, оказывается гибельным для спирохеты, ферменты которой менее защищены от действия образующихся молекул, чем тканевые. Спирохета оказалась очень чувствительна к препаратам трехвалентного мышьяка (арсенитам). Они обладают высокой биологической активностью, проявляющейся в отношении, увы, любых живых клеток (а не только спирохеты).