Последние месяцы жизни Александр был занят заботами о водных магистралях нижнего Междуречья, приведением в порядок ирригационной системы. Близ Вавилона он задумал вырыть гигантский бассейн, чтобы туда могли заходить суда, и построить там доки. При Александре и диадохах Вавилон пользовался большой славой, роскошь его садов и дворцов была исключительной. В нем, как и в других городах, затевались грандиозные постройки крепостей, стен, амфитеатров, храмов. Для этой цели использовался труд рабов, о чем свидетельствуют клинописные таблички IV в. из Вавилона.
Большое значение имел тот факт, что и Александр, и первые Селевкиды располагали огромными массами военнопленных, обращенных в рабов и выполнявших эти грандиозные работы. Они составляли резерв, из которого беспрерывно черпались силы для осуществления публичных работ. Хотя греко-македонскому населению и должно было принадлежать главенствующее положение, но несомненно выдающуюся роль в дальнейшем развитии экономической мощи Востока сыграло местное население - персы, сирийцы, армяне, халды, евреи.
С 321 по 316 г. до н. э. сатрапом Вавилонии был Селевк. В 280 г. до н. э. он умирал уже царем Сирии, Месопотамии и Ирана. Двуречье стало центром его государства, а в Селевкии, намечавшейся столице, скрещивались многочисленные пути, связывавшие Дальний Восток со Средиземноморьем. "Царский путь" из Средней Азии в Селевкию и далее в Антиохию не зарастал, его оживление способствовало развитию торговых отношений, ремесла и всякого рода производства в этих областях.
Основное население возникшей на месте древнего Описа на Тире Селевкии составляли сирийцы и отчасти евреи. Как в центре сатрапии, в ней находился стратег и эпистат города, ведавший гарнизоном. Греческая часть населения была организована в полис, с обычным советом 300 и герусией. Сирийцы и евреи имели самостоятельное, независимое от полиса положение, составляя свои особые корпорации. С течением времени город получал самостоятельность, в некоторых случаях землю, примыкавшую к городу, и, наконец, право чеканить монету. Существенные подробности о жизни Междуречья сообщает фрагментарно сохранившаяся Вавилонская хроника 321- 312 гг. до н. э. Антигон в ожесточенной борьбе с Селевком разграбил Вавилон и прилегавшую к нему область. В 315-314 гг. положение населения было настолько тягостным, что хроника упоминает о ценах на зерно, отмечая его исключительную дороговизну. Самой цены не сохранилось, так как табличка дефектная. Другой исторический документ относится ко времени царствования Антиоха I Сотера, к 276-274 гг. Борьба между селевкидской монархией и Египтом, возглавлявшимся Птолемеем II Филадельфом, настолько обострилась, что потребовала присылки подкреплений из Аккада, как называет Вавилонскую сатрапию клинописный текст. В месяце адаре (марте) 36 г. эры Селевкидов (276 г. дон. э.) военачальник собрал всю царскую армию Аккада, от первого до последнего, а в месяце нисане (апреле) она пустилась в путь, чтобы оказать поддержку армии Антиоха. Из Междуречья, следовательно, были взяты все военные отряды, обычно стоявшие в городах. Кроме того, сатрап Бактрии был вынужден послать Антиоху в Эбернари (Сирию) 20 слонов. Наконец, оказалось необходимым и всяческое снаряжение для армии, поэтому из Вавилона и Селевкии было послано множество тканей, упряжи и прочего снаряжения. Сверх того, 24 марта сатрап Аккада послал царю множество серебра, вследствие чего в Вавилоне и других городах Месопотамии в ходу оказались только медные деньги, которые хроника называет греческими. Отсюда можно сделать вывод, совпадающий и с данными нумизматики, что в богатых областях Междуречья чеканили преимущественно серебряную и золотую монету. Сообщение хроники лишний раз указывает на богатство этих областей и их экономическое значение в государстве Селевкидов.
Сатрап Аккада и магистраты возвратились в столицу в 9-й день адара 37 г. по эре Селевкидов (275 г. до н. э.). 12 тишри (октября) был издан рескрипт, предписывавший жителям Вавилона переселиться в Селевкию. Переселение носило принудительный характер, а в соответствии с этим были реквизированы посевные земли, быки, овцы, предоставленные городу и селениям по воле царя 32 года тому назад. Теперь это было отнято и стало частью царского имущества. Факт этот говорит о наличии и росте собственного царского хозяйства. Еще Антигон (315-301 гг.) запретил вывоз зерна из городов своего государства, он вывозил его сам из царских имений. В качестве крупного поставщика зерна, экспортировавшего его монопольно, он получал большие средства.
Конфискация когда-то предоставленных городу земель делала их вновь собственностью царя. Отсюда становится очевидным, что завоеванная территория считалась царской, что городам она давалась в пользование лишь условно. За 32 года земля не сделалась собственностью города и по первому рескрипту перестала его обслуживать, вновь став царским поместьем. Во взаимоотношениях полиса и царя доминирующее положение принадлежало последнему, земля предоставлялась городу только в пользование. Автономия города была относительной, самоуправление касалось лишь внутреннего распорядка, а распорядителем судеб города был царь. Это ясно из требований предоставить различные предметы, вещи, серебро, наконец, практики насильственных переселений. Оставшееся в Вавилоне население получало материальную поддержку только от изготовления кирпича для восстановления храма Эсагила. Массовое выселение, отнятая у города сельская территория были не последними бедствиями; та же Вавилонская хроника сообщает о постигшем эти области голоде. Голод был настолько велик, что родители продавали детей "за серебро" и "народ умирал от голода". Такими сообщениями заканчивается эта клинописная табличка.
Междуречье и в III в. до н. э. оставалось центральной и оживленнейшей областью государства Селевкидов. На западе приходилось вести борьбу с Египтом Птолемеев за прибрежные города Сирии. На Востоке зарождалось сопротивление иранского населения и возрастало могущество парфян. В Вавилоне некоторое оживление наступило вновь при Антиохе IV Епифане (175- 163 гг.), о чем свидетельствует соответствующая надпись. Город пополнился греческим населением, во главе управления находились стратег и эпистат. Отдельные новые законодательные акты исходили от царя, но в ежедневных отношениях и связях крепко держалось старое.
Ремесло и торговля оставались и в этот период на значительной высоте. Торговые соглашения следуют вавилонским формам, сохранились старые банки, занимавшиеся денежными операциями, видное хозяйственное значение остается за храмами. Некоторые клинописные таблички этого времени содержат двойные греческие и вавилонские - имена, что говорит о смешении колонистов с местным населением. Для нижней Месопотамии язык и клинопись Вавилона и в эллинистический период сохраняют за собой положение второго официального языка и общепризнанной письменности. Те же тексты не оставляют сомнения в том, что основой благосостояния верхушки общества было рабовладение. Земледелие велось, однако, и руками крестьян-арендаторов, выплачивавших землевладельцам и казне соответствующую ренту. Немалый экономический вес в общей экономике имели царские поместья, обрабатывавшиеся трудом рабов и свободных крестьян-арендаторов. Город был также источником значительных доходов для царя, получавшего с него ежегодно большие суммы; в экстренных случаях - во время войн - город поставлял необходимое обмундирование, оружие и деньги.
Во второй половине II в. до н. э., при Антиохе IV, можно отметить оживление эллинизации восточных областей. В ее основе лежало давление со стороны греческих элементов, их стремление к экспансии. В конце IV-начале III в. перевес был явно на стороне греко-македонских элементов, поставленных в привилегированное положение, но исподволь Восток взял свое и потеснил греков. Оживление эллинизации выражало собой стремление вернуть утерянные возможности, укрепить экономические позиции для западной торговли.
Между тем назревали новые политические факторы. В III в. до н. э. управлять Бактрией и Согдианой из Антиохии стало невозможно. Порученная около 250 г. одному из военачальников Антиоха II, Диодоту, эта сатрапия пользовалась относительной самостоятельностью. После Диодота до 227 г. под именем Диодота II правил его сын. Но в Иране росли новые силы. Арсак, глава кочевого племени парнов, входивших в сообщество дахов, начал объединение Парфии борьбой с Андрагором, представлявшим военную власть Селевкидов. Тиридат, брат Арсака, успел захватить Гирканию и Парфию. Так образовалось Парфянское государство.