Несмотря на оппозицию греков старой школы любому изменению в Символе веры, большинство из них, под давлением императора Иоанна, пусть неохотно, но согласились с римской формулировкой, которую с греческой стороны поддерживали Виссарион Никейский и Исидор Русский. Главенство папы тоже было признано915. Единственным греческим прелатом, отказавшимся подписать декларацию о союзе, был епископ Марк Эфесский. Уния с греками была объявлена в папской булле («Laeterentur coeli») 6 июля 1439 года916. И Виссариона, и Исидора сделали затем кардиналами. Унию с армянами провозгласили в ноябре 1439 года, а с якобитами – в 1441.

Сколь бы целесообразной ни была церковная уния для византийской дипломатии, она разрушила духовное единство греков и увеличила напряженность внутри империи. Тогда как император и некоторые служители церкви поддерживали объединение, большая часть духовенства и мирян были против него. Зловещим знаком деморализации, обусловленной религиозным конфликтом, было распространение среди православных греков тюркофильства и пораженчества. Характерное высказывание «человека с улицы», иллюстрирующее эту тенденцию, записано в хронике Дуки: «Лучше попасть в руки турок, чем франков»917. Многое зависело теперь от способности «франков» оказать необходимую помощь в защите от турок. Папа сдержал свое обещание, и в 1444 году был организован новый крестовый поход. На этот раз ни английские, ни французские рыцари не могли принять в нем участия, поскольку воевали друг с другом. Вызвались несколько немецких и чешских рыцарей, но в основном поход осуществляли два государства, Венгрия и Польша, с некоторой помощью со стороны Валахии918. Согласно представителю папы, Андреасу де Палацио, участвовавшему в походе, армия крестоносцев состояла из 16 000 всадников, не считая валахов. Современный французский историк Фердинанд Лот настаивает на значительно меньшем числе – 4 800919. В этом случае его цифра кажется порядком заниженной. Ядро турецкой армии – янычары и сипахская гвардия – состояло из 8 000 человек. Количество сипахиев, мобилизованных из провинции, неизвестно. В целом же турецкая армия вряд ли была более многочисленной, чем армия крестоносцев. В сражении при Варне турки опять победили (1444 год). Юный польский король Владислав III погиб на поле битвы.

Катастрофа при Варне предопределила судьбу Константинополя. Штурм «столицы империи» после тщательной подготовки предпринял сын и преемник Мурада II Мехмед П. Осада началась 5 апреля 1453 года. К этому времени Константинополь практически превратился в город-призрак. Из-за продолжительного экономического и политического кризиса его население, которое прежде достигало 500 000, или более, человек, теперь едва ли составляло десятую часть этого числа920. Кроме того, из-за религиозного раскола люди находились в состоянии душевного смятения. В 1451 году греческое духовенство сместило униатского патриарха Константинополя, и тот бежал в Рим. В 1452 под давлением папы император Константин XI вынужден был принять кардинала Исидора как папского посла. 12 декабря 1452 года в Софийском соборе была совершена католическая месса С этого дня народ избегал эту церковь.

Константинопольские укрепления все еще оставались мощными, но сама их протяженность – свыше восемнадцати километров по окружности – составляла проблему для немногочисленных защитников. Император Константин располагал менее чем 5 000 греческих солдат. Папа послал 200 солдат, и генуэзский кондотьер Джованни Джустиниани привел с собой 700 человек, из которых только 400 были соответствующим образом вооружены921. Величина турецкой армии в различных источниках оценивается от 80 000 до 400 000 человек. Даже 80 000, очевидно, является преувеличением, если не считать ополченцев. Кроме численного превосходства Мехмед II имел преимущество в мощной артиллерии, которой управляли иностранные специалисты (среди них упоминаются трансильванские и венгерские). При такой диспропорции сил защитникам не оставалось никаких шансов; то, что осада продолжалась почти семь недель, свидетельствует об их доблести. Константинополь в конце концов был взят штурмом 29 мая 1453 года. Большинство защитников, включая самого императора Константина, погибло в последнем бою. Кардинала Исидора турки взяли в плен. Как только грабеж был закончен, порядок восстановили, и Константинополь стал Оттоманской столицей. Софийский собор и несколько других христианских церквей преобразовали в мечети. Греческой церкви как институту не досаждали. Греков приглашали и поощряли к возвращению в город, а их церкви обещали защиту. Собор греческих епископов избрал Геннадия Сколярия новым патриархом. Хотя прежде он поддерживал соглашение с Римом, впоследствии, под влиянием Марка Эфесского, стал убежденным сторонником греческих традиций и противником церковной унии. Султан Мехмед II выразил желание возвести нового патриарха в сан в соответствии со старым византийским церемониалом. Султан лично вручил новому патриарху посох922, заняв место византийских самодержцев, которые раньше делали это. Достаточно забавно, что поборник Ислама, Фатих Мехмед (Мехмед Завоеватель), теперь взял на себя роль защитника Греческой веры, роль, которую два последних византийских императора не могли играть должным образом.

И принятие греками церковной унии, и падение Константинополя глубоко отразились на течении истории Русской церкви, а также развитии русской политической мысли. По-видимому, митрополит Исидор не информировал московское правительство о развитии событий на Ферраро-Флорентийском соборе. В 1440 году Исидор, теперь кардинал и папский легат, вернулся на Русь. Сначала он направился в Киев, где провел зиму; князь Александр выдал ему грамоту, подтверждающую его власть над церковными владениями в Киевском регионе. В марте 1441 года Исидор появился в Москве. Он совершил торжественную мессу в главном соборе Москвы – соборе Успения Богородицы – взывая к имени папы. После богослужения он зачел флорентийскую декларацию о церковном союзе. Это вызвало сильные волнения москвичей. Исидору запретили проводить дальнейшие службы и заточили его в келье Чудова монастыря в Кремле923, ожидая решения собора русских епископов, который собрался немедленно. В Никоновской летописи, так же как и в Степенной книге, инициатива противодействия Исидору приписывается великому князю Василию II. Обе эти исторические работы написаны во второй половине шестнадцатого века, во времена правления Ивана IV Грозного; обеим свойственна сильная монархическая тенденция. Как убедительно показал М.А. Дьяконов, именно русские епископы, а не великий князь, первыми сплотили москвичей против унии924. В любом случае, епископский собор отверг флорентийскую декларацию и отказался признавать Исидора митрополитом до тех пор, пока он не отречется. Исидор не желал изменять свою позицию. Русские власти позволили ему тихо покинуть Москву; позже было объяснено, что он «бежал»925. Он отправился в Тверь, где по приказу великого князя Бориса Александровича его арестовали и несколько месяцев держали в тюрьме. Освобожденный в начале 1442 года, Исидор поехал в Литву, ища защиты великого князя Казимира. Тот, однако, поддерживал Базельский церковный собор против папы Евгения и признал антипапу, Феликса V. Поэтому он отказался принять Исидора, и тому ничего не оставалось, как возвратиться в Рим.