После 4-й Сирийской войны между Египтом и царством Селевкидов (219-216 гг.), в результате которой Птолемей IV потерял Келесирию, в Египте начались массовые волнения, охватившие всю страну и длившиеся в Фиваиде около 20 лет. Вслед за этим развернулась ожесточенная придворная борьба вокруг опекунства над малолетним Птолемеем V. Воспользовавшись внутренней неустойчивостью Египта, Филипп V и Антиох III начали захватывать внешние владения Птолемеев: к Македонии отошли все принадлежавшие Птолемеям полисы на Геллеспонте, в Малой Азии и в Эгейском море. Антиох III после победы при Панионе (200 г.) овладел Финикией и Келесирией. Экспансия Македонии ущемляла интересы Родоса и Пергама, что привело к войне (201 г.), где перевес был на стороне Филиппа V. Тогда Родос и Пергам обратились за помощью к римлянам. Для Рима, который после успешного завершения II Пунической войны подчинил все Западное Средиземноморье и перенес свои агрессивные устремления на Восток, это оказалось благоприятным предлогом начать войну с Македонией. Так конфликт между эллинистическими государствами перерос во II Македонскую войну (200-197 гг.).
Знаменательно, что и в ходе II Македонской войны важнейшим для воюющих сторон был вопрос, какую позицию займут греческие государства. В упорной дипломатической борьбе перевес оказался на стороне римлян, широко использовавших традиционный демагогический лозунг «свободы» греческих полисов. На сторону Рима перешли Этолийский (в 199 г.) и Ахейский (в 198 г.) союзы, так как имущие слои полисов видели в римлянах силу, способную обеспечить их интересы без одиозной для демоса монархической формы правления. После поражения при Киноскефалах, в котором важную роль сыграла этолийская конница (197 г.), Филипп вынужден был заключить мир, по которому Македония лишалась всех своих владений в Малой Азии, Эгейском море и Греции. Филипп должен был выдать весь флот, уплатить контрибуцию и выдать заложником сына. Вопрос о статусе отнятых у Филиппа территорий решался римским сенатом.
На Истмийских играх в 196 г. сенатская комиссия под председательством Тита Фламинина, направленная для устройства дел в Греции, торжественно провозгласила «свободу» греческих полисов. Но вслед за этим Рим начал распоряжаться в Греции, не считаясь с интересами своих бывших союзников: определял границы государств, разместил свои гарнизоны в Коринфе, Деметриаде и на Халкиде, с помощью сенатской комиссии и послов вмешивался во внутреннюю жизнь Греции. Так, Фессалийскую лигу, где борьба между олигархией и демосом была особенно ожесточенной, Фламинин, руководствуясь цензом, перестроил по образцу Ахейского союза. «Устроив» греческие дела, римляне потребовали от союзников объявления войны Набису, опять-таки под предлогом «освобождения» греческих городов от тирании. В результате военных действий в 192 г. Набис погиб и Спарта утратила свою независимость.
Римляне вывезли из Македонии и Греции огромное количество медных и мраморных статуй, золота и серебра в изделиях, слитках и монетах. «Освобождение» Греции, по существу, было первым шагом в распространении римского господства в Восточном Средиземноморье, началом нового этапа в истории эллинистического мира.
Поражение Македонии в войне с Римом и внутренние осложнения в Египте создали благоприятные условия для усиления политического могущества царства Селевкидов. Начало ему было положено восточным походом Антиоха III (212-204 гг.), во время которого он, подчинив Армению и упрочив свои границы на западе, повторил отчасти маршрут Александра Македонского. Во время II Македонской войны Антиох захватил города Киликии, Ликии и Карии, принадлежавшие ранее Птолемеям, а затем начал подчинять полисы Малой Азии и Фракии, освобожденные Римом из-под власти Македонии. Предвидя неизбежность столкновения с Римом, он уладил свои отношения с соседями в Малой Азии и попытался заручиться союзниками в Греции, где уже возникло недовольство Римом. Против Рима открыто выступали этолийцы, обделенные римлянами при раздаче владений Филиппа. Весьма неуверенно чувствовали себя сторонники Рима в Беотии, где были сильны промакедонские настроения и беотархом был избран Брахилла. С согласия Фламинина Брахилла был убит.
Когда Антиох III высадился на Балканском полуострове, население греческих полисов, по словам Ливия (XXXV, 34), разделилось на два лагеря: «знатные и все вообще благонамеренные стоят за союз с римлянами и довольны настоящим положением, а толпа и те, дела которых не соответствовали их желаниям, хотят всеобщего переворота». Так как власть в большинстве греческих государств была в руках «знатных» и «благонамеренных», к Антиоху присоединились лишь Этолия и Беотийский союз. Война между Антиохом и римлянами развернулась на территории Средней и Северной Греции; многие полисы подверглись грабежу и разорению двух враждебных чужеземных армий. Антиох III после поражений у Фермопил и о. Мионнеса отступил в Лидию; здесь в битве у Магнесии (190 г.) его войска были разгромлены. Вслед за этим капитулировали этолийцы и приняли продиктованные Римом условия мира: территория Этолии значительно сокращалась, все города, занятые римлянами или заключившие с Римом сепаратно дружественный союз, отторгались от Этолийского союза, Этолия теряла свое господство над Дельфами, обязывалась уплатить 500 талантов и выдать заложников.
По мирному договору Антиох вынужден был (помимо уплаты 15 тыс. талантов контрибуции) отказаться от всех своих владений в Европе, а в Малой Азии — от земель к северу от Тавра. Эти области римляне передали из дипломатических соображений своим союзникам — Родосу и Пергаму. Поражение Антиоха оживило сепаратистские тенденции внутри государства Селевкидов: отделились незадолго до того подчиненные области Армении, возобновились волнения в восточных областях. Победа римлян и их союзников над крупнейшим из эллинистических государств — царством Селевкидов — коренным образом изменила политическую ситуацию: ни одно из эллинистических государств не могло более претендовать на гегемонию в Восточном Средиземноморье.
Влияние Рима в Греции после победы над Антиохом еще более усилилось. Внутренние греческие дела, как, например, взаимоотношения Ахейского союза с его членами — Спартой и Мессенией, разбираются римским сенатом. Но одновременно усиливаются и антиримские настроения демоса, недовольство проримской политикой правящих кругов. Полибий сообщает (XXIV, 11, 2-8), например, о появлении в Ахейском союзе оппозиционной группировки, выступавшей против безоговорочного подчинения Риму.
Гораздо больше, чем антиримские настроения в Греции, беспокоили римлян новые попытки Филиппа расширить свои владения и укрепиться на фракийском побережье. Филипп отчетливо сознавал, что новое столкновение с Римом неизбежно, и начал целенаправленно готовиться к нему. За короткое время он сумел восстановить финансы страны, усиленно проводил переселение фракийцев — как для обработки пустующих земель, так и с целью обеспечить надежность приморских городов на случай войны. Рим, в свою очередь, начал дипломатическую подготовку к войне с Македонией, предъявляя ультиматумы Филиппу, рассылая посольства и принимая жалобы на него. Наследовавший Филиппу Персей (179-168 гг.) главное внимание уделял стабилизации внутреннего положения. Он старался приобрести симпатии демоса и внутри Македонии, и в греческих полисах, объявил амнистию всем изгнанникам, кассацию государственных долгов. Вместе с тем он искал союзников среди эллинистических царств. Внутри Греции в 173-172 гг. борьба промакедонских и проримских партий достигает особого напряжения в Этолии, Фессалии и Беотийском союзе и в известной мере носит социальный характер.
Несмотря на промакедонские настроения демоса многих греческих государств, к началу третьей войны с Римом (171 г.) Македония оказалась почти изолированной, к ней присоединились только царь Иллирии и часть эпиротов. В Греции продолжалась борьба партий, но римлянам удалось путем демагогии, угроз и репрессий удержать в повиновении все греческие полисы. В 168 г. в единственном крупном сражении при Пидне римские войска под командованием Луция Эмилия Павла полностью разгромили Персея и его союзников, сам он сдался в плен, и македонское царство прекратило существование.