После заключения Россией мира с Турцией, Потоцкий и Ржевуский в марте 1792 года прибыли в Санкт-Петербург и несколько раз тайно совещались с царицей Екатериной и ее помощниками. Было решено, что недовольные конституцией магнаты объявят конфедерацию, которая призовет на помощь Россию. Тогда царица пошлет свои войска в Речь Посполитую. Дело велось в глубокой тайне: польский посланник в Петербурге Де Боли слышал только, что замышляется что-то против новой конституции. Обсудив с Екатериной 27 апреля все детали и получив твердое обещание помощи, Потоцкий и Ржевуский уехали в Подолию.
Здесь в местечке Тарговица (под Уманью) 14 мая 1792 года С. Ф. Потоцкий, С. Ржевуский, великий гетман ВКЛ Франциск-Ксаверий Браницкий и генерал армии ВКЛ Шимон Коссаковский объявили конфедерацию против Конституции (король в акте конфедерации не упоминался). Кроме них, в конфедерацию вошли еще три магната (Фридрих Мошинский, Иосиф Вельгорский и Антон Четвертинский), а также семеро богатых горожан (Гулевич, Загорский, Злотницкий, Кабылецкий, Сухоржевский, Томашевский, Швейковский). Маршалком избрали Потоцкого.
Акт конфедерации называл российские войска «дружескими», отменял все решения Четырехлетнего сейма (в том числе Конституцию 3 мая 1791 г.), призывал шляхту объединиться вокруг конфедерации для «защиты республиканских свобод» и территориальной целостности государства. Акт также отменял все трибуналы, комиссии и судебные учреждения, действовавшие в Речи Посполитой. Взамен их учреждались суды для преследования «врагов Отечества», то есть лиц, не желавших присоединиться к конфедерации. Сейм, принявший Конституцию 3 мая, был объявлен незаконным, сам акт составления конституции назван заговором.
18 мая 1792 года Булгаков вручил правительству Речи Посполитой декларацию России, в которой было сказано, что Конституция 3 мая 1791 года есть повод для разрыва между Речью Посполитой и соседними государствами. Далее декларация призывала «истинных патриотов» «содействовать великодушным стараниям императрицы» — «возвратить Речи Посполитой свободу и законность».
Но русские войска начали вторжение в Речь Посполитую еще 11 мая — за три дня до объявления акта конфедерации в Тарговице и за неделю до вручения декларации Булгаковым! Группа войск под командованием генерал-аншефа М. В. Каховского в составе 4 дивизий (64 тыс. чел., 136 орудий) вторглась из Бесарабии в украинские земли Речи Посполитой.
В универсале конфедератов, обращенном к народу, излагались благодеяния, которые должны произойти в результате защиты старого государственного порядка в Речи Посполитой и шляхетских вольностей, уничтоженных Конституцией 3 мая. Второй универсал, от 30 мая, оправдывал вступление в пределы Речи Посполитой русских войск, от успехов которых полностью зависела судьба Тарговицкой конфедерации.
3 июня конфедерация была переведена в Умань, а 9 июня — в Тульчин. Здесь она издала универсал, обязывавший все типографии Речи Посполитой не печатать ничего оскорбительного для конфедерации. Мещанина или шляхтича, сказавшего что-нибудь против конфедерации, следовало арестовать и доставить в суд конфедератов. Тарговичане в одних местах действовали убеждением, в других — террором. При конфедерации находился уполномоченный от императрицы, генерал барон Бюлер. Конфедераты благодарили Екатерину II за помощь, оказанную им, не подозревая, что своими действиями ускоряют падение Речи Посполитой.
С 18 мая войска Каховского по трем направлениям вели наступление на королевскую армию, которой командовал племянник короля, генерал-лейтенант Юзеф Понятовский. Своей численностью она втрое уступала силам Каховского. К 30 июля русские вытеснили ее за Вислу. За эти два с половиной месяца произошло 11 боев во время переходов и два позиционных сражения (18 июня под Зеленцами, 18 июля под Дубенкой). Общие потери королевских войск составили 2,5 тыс. чел. убитыми и свыше 500 пленными; русские потеряли 1,5 тыс. чел. убитыми.
Другая группа российских войск (35 тыс. чел., 58 орудий) под командованием генерал-аншефа Михаила Кречетникова (не путать его с П. Кречетниковым) 22 мая вторглась на территорию ВКЛ. Кречетников получил приказ полностью оккупировать Великое Княжество, содействовать созданию здесь литовской конфедерации и занять Брест, где планировалось объединить конфедерации Короны и ВКЛ.
Первую колонну его войск (9560 чел.) вел генерал-поручик князь П. В. Долгоруков — от Динабурга через Браслав на Вильню и Ковно.
Вторая колонна (9220 чел.) во главе с генерал-поручиком Ш. Косаковским двигалась от Полоцка через Поставы и Лиду на Гродно.
Третья колонна (7150 чел.) под командованием генерал-поручика графа Б. П. Мелина шла от Толочина через Борисов на Минск.
Наконец, четвертую колонну (9080 чел.) генерал-поручик барон И. Я. Ферзен вел от Рогачева через Бобруйск и Слоним на Любешов.
Им противостояли войска ВКЛ — всего лишь 13650 человек при 60 орудиях (7420 в пехоте, 6230 в кавалерии). Армией командовал генерал-лейтенант князь Людвик Вюртембергский. Король еще 20 мая приказал ему сформировать из имеющихся частей три дивизии — Минскую, Виленскую и Ковенскую. Однако Войсковая комиссия выделила при этом в состав Минской дивизии почти 66 % личного состава армии (8965 чел.). А это, в свою очередь, позволило ее командиру генерал-лейтенанту Юзефу Юдицкому претендовать на роль главнокомандующего. В результате князь Людвик сидел в местечке Волчин в полном бездействии. Король отстранил его от командования 1 июня по подозрению в пособничестве врагу.
Тем временем войска Кречетникова шли вперед. Они без боя заняли Слуцк (11 июня), Вильню (12 июня), Минск и Несвиж (15 июня), а также ряд других городов и местечек. По приказу нового главнокомандующего Юдицкого арьергард Минской дивизии 10-11 июня дал русским бой под Миром, где потерял до 100 человек убитыми. Главные силы дивизии тем временем двумя колоннами уходили к Гродно на соединение с коронными войсками.
20 июня вместо Юдицкого главнокомандующим стал генерал-лейтенант М. Забелло, получивший приказ атаковать противника всеми имеющимися силами. Но его войска, деморализованные поспешными переходами, плохим питанием и сменами командующих, потерпели поражения под Зельвой (3 июля), Мстибовым (6 и 10 июля) и Брестом (23 июля). Русские 7 июля без боя заняли Гродно.
Во всех боях и стычках войска ВКЛ потеряли свыше 900 человек убитыми и более 500 пленными; русские — около 600 человек убитыми. Армия ВКЛ (примерно 12 тыс. чел.) ушла за Варшаву, она расположилась в Плоцке и Прасныше.
Безземельная шляхта ВКЛ, потерявшая по Конституции 1791 года большинство своих прежних прав, учреждала воеводские и поветовые конфедерации в поддержку Тарговицкой конфедерации. В их руководство входили маршалки и по 6 канцеляристов, двое из которых делегировались в состав Генеральной конфедерации ВКЛ. Последними по времени стали конфедерации Витебского воеводства (акт был объявлен 16 октября 1792 г. в местечке Чарея) и Мозырского повета (акт от 27 октября 1792 г.).
Участники конфедераций клялись бороться против Конституции 3 мая 1791 года, против принципа наследования королевского трона, за господство католицизма, равенство прав всей шляхты, неделимость государства и сохранение унии с Польшей.
Генеральная конфедерация ВКЛ была объявлена в Вильне 14 (25) июня 1792 года в составе 12 урадников (М. Гедройц, М. Данкевич, Ф. Контрим, П. Косаковекий, Ю. Косаковский, С. Мануци, Ю. Нарбут, К. Романович, А. Ромер, А. Снарский, Г. Швыковский, И. Штейн). Маршалком избрали князя А. М. Сапегу. Конфедерацию поддержали около 40 тысяч шляхтичей ВКЛ (вместе с женами, детьми и стариками — свыше 100 тысяч!).
Русские войска продолжали двигаться в глубь Речи Посполитой. Вдобавок Тарговицкая конфедерация парализовала экономическую основу приверженцев короля и Конституции 3 мая 1791 года: значительная часть доходов шла теперь в казну конфедерации. Противники конфедерации и русского вмешательства вели переговоры о помощи с Турцией, Австрией и Пруссией, но ничего не достигли.