Рубежом этапов стали образование и распад Аккадской «мировой» державы с центром в Нижней Месопотамии (XXIV–XXV вв. до н. э.): в составе нее были интегрированы все нижнемесопотамские номы, а в зависимость от нее попали огромные пространства от Тавра до Элама (включительно) и, возможно, более далеких стран иранского нагорья. Аккадская держава, в частности, сокрушила Эблу. Цикл миграций и движений периферийных племен Армянского нагорья и Загроса в ХХШ-ХП вв. до н. э., вызванных в том числе климатическими переменами (как и одновременный кризис в Египте), привел к крушению Аккадской державы (пало и Аванское царство в Эламе, попытавшееся было воспользоваться ослаблением Аккада); в результате этих миграций Верхняя Месопотамия оказалась занята сутиями-амореями и хурритами, хетты выдвинулись с востока в Малую Азию, а в Северо-Западноцентральном Иране образовалась племенная общность, именовавшаяся «страны Симашки/страны Забшали».
Воссоединение Нижней Месопотамии под эгидой III династии Ура (XXI в. до н. э.) и попытки ее держать под плотным контролем Северо-Восточную Месопотамию, Загрос и Элам (при этом применялись все средства от военных кампаний до династических браков) не привели к прочному успеху. Царство «Симашки» (крупнейшее из стран Симашки/Забшали) подчинило и соединило под своей властью Элам (после чего само стало рассматриваться как одна из его составных частей); экспансия Элама под его властью и одновременное расселение амореев на земли Верхней Месопотамии, Сирии-Палестины и державы III династии Ура привели к крушению последней и началу нового, среднебронзового этапа международной истории Ближнего Востока (XX–XVI вв. до н. э.).
Если в начале этого этапа Ближний Восток был раздроблен на множество мелких политий, в том числе аморейских (относительно крупными образованиями были лишь Иссинское нижнемесопотамское царство в XX в. до н. э. и Элам), то нарастающие интегративные процессы в отдельных регионах привели к тому, что в XVII в. до н. э. значительную часть Западной Анатолии контролировало царство Арцава, Восточно-Центральную Анатолию — Неситское (Хеттское) царство (основано в середине XVIII в. до н. э.), почти вся Месопотамия оказалась поделена между тремя государствами — хурритской конфедерацией Ханигальбат на севере, Вавилонией дома Хаммурапи в центре и царством Приморья на крайнем юге.
В Восточном Средиземноморье также выделилось несколько крупных субрегиональных центров — «великое царство» Ямхад (Халпа) в Северной Сирии, Катна — в Южной, Хацор в Северной Палестине и так называемое гиксосское объединение в Южной Палестине, на Синае и в Восточной Дельте, захваченной им у египтян. Для среднебронзового периода характерны также активные контакты цивилизации Крита с Ближним Востоком, прежде всего с Египтом.
В XVIII–XVII вв. до н. э. Ближний Восток оказался затронут циклом миграций, главный поток которых направлялся через Иран к Индии. В ходе этих миграций пришельцами (вероятно, индоариями или родственными им племенами) была разрушена вся северная половина эламо-дравидской ойкумены Ирана и Средней Азии. Касситы из Центрального Ирана переселились на Загрос и в Верхнюю Месопотамию, на Армянское нагорье попали переднеазиатские арии, а хурриты (увлекая с собой часть этих ариев) широко расселились в Юго-Восточной Анатолии, Сирии и Палестине. Создалась обширная хурритская ойкумена от Аррапхи и приурмийского района до Тавра и Синая, сыгравшая значительную роль в истории Ближнего Востока следующих веков; именно тогда был создан хурритский Ханигальбат.
Время около 1590 г. стало апогеем могущества Хеттского и Гиксосского царств: хетты покорили Северную Сирию, сокрушив Ямхад, теснили хурритов Ханигальбата и в ходе короткого рейда разграбили Вавилон и низвергли династию Хаммурапи (1595 г.); гиксосские цари Авариса контролировали территории от нубийского царства Куш у III порога Нила до Южной Сирии.
Новый большой перелом произошел в середине XVI в. до н. э. Под ударами хурритов хетты теряют Сирию, а в Юго-Восточной Анатолии образуется хуррито-лувийское «великое царство» Киццувадна (тж. «Страна города Адания», Аданавана, Дануна). Фиванские цари сокрушают Гиксосское царство и немедленно перехватывают его сферу влияния в Азии, доводя границы своих зависимых владений через Южную Сирию до Евфрата. Группа переднеазиатских ариев приходит к власти в хурритском Ханигальбате, превратив его в царство Митанни. Касситская династия Вавилонии восстанавливает ее могущество, ярким знаком чего явилось мирное возвращение в Вавилон при Агуме II из страны «Хани» (Ханигальбата) статуи верховного бога Вавилонии Мардука, вывезенной оттуда хеттами при ее разгроме в 1595 г. Около того же времени разваливается Элам (возможно, под ударами касситов).
В результате следующий период (первая половина позднебронзового века, ок. 1500–1350 гг. до н. э.) был временем взаимодействия четырех великих держав — Хеттского царства, Митанни, Египта и Касситской Вавилонии, причем египто-митаннийское и хетто-митаннийское противоборство за контроль над различными районами Леванта разворачивалось параллельно. В конце XV в. до н. э. Митанни, Вавилония и Египет установили прочный мир и известные дружественные отношения друг с другом, а Хеттское царство, получив тяжелейшие удары от Арцавы с запада и Митанни с востока, на некоторое время оказалось выведено из активной внешней политики. Сложившаяся в результате стабилизация, известная в литературе под названием «амарнского международного порядка» (первая половина XIV в. до н. э.) оказалась недолговечна. Именно в ее эпоху впервые фиксируется такой феномен, как международный язык дипломатии; роль такого языка играл в ту пору аккадский.
Во второй — третьей четвертях XIV в. до н. э. на Ближнем Востоке происходит новый геополитический переворот: хеттский царь Суппилулиумас и правитель Ашшурского нома Ашшурубаллит почти одновременно разворачивают экспансию (в том числе сталкиваясь друг с другом) на фоне внешнеполитического упадка Египта при Эхнатоне и династических смут в Митанни. В итоге хетты покорили почти всю Анатолию (включая Арцаву), отняли у Египта его азиатские владения и разгромили Митанни; значительная часть митаннийских владений и ряд других территорий подверглась аннексии Ассирией, превратившейся в крупную державу, а остаток Митанни (известный отныне под названием «Ханигальбат») оказался на весь следующий век «яблоком раздора» между хеттами и ассирийцами.
Вторая половина XIV–XIII в. до н. э. характеризуется сочетанием нескольких длившихся с перерывами военных конфликтов. Хетто-египетское противоборство за власть над Сирией-Палестиной окончилось мирным договором 1270 г. до н. э. между Хаттусилисом III и Рамсесом II: почти вся Сирия осталась за хеттами, Палестина, Дамаск и Южная Финикия — за Египтом; после этого Египет поддерживал с хеттским царством отношения устойчивой дружбы. Хетто-ассирийское противоборство за влияние в хурритском ареале Верхнего Тигра и Верхней Месопотамии, в ходе которого Ассирия ок. 1260 г. окончательно уничтожила Ханигальбат, завершилось компромиссным миром между Тудхалиасом IV и Салманасаром I ок. 1240 г., с тех пор практически не нарушавшимся. Нарастающее вавилоно-ассирийское противоборство, завершилось полной ассирийской аннексией Вавилонии при ассирийском царе Тукульти-Нинурте I (ок. 1225 г.) и столь же полным освобождением Вавилонии от Ассирии к 1200 г. до н. э. Между тем, пользуясь ассиро-вавилонским противостоянием, в конце XIV–XIII в. до н. э. консолидируется и восстанавливает свое могущество Элам; его опустошительные набеги на Нижню Месопотамию, раздираемую борьбой ассирийцев и вавилонян, и даже временная эламская оккупация ее части имели место в конце XIII в. до н. э.
Первая половина XII в. до н. э. привела к новым коренным переменам на этнополитической карте: переселение балканско-эгейских народов (прежде всего так называемых «народов моря») на Восток (ок. 1200–1165 гг.), включавшее знаменитую «Троянскую войну» античной традиции (ее реальный прототип имел место в 90-х годах XII в. до н. э.), привело к крушению Арцавы и Хеттского царства, в то время как пришельцы расселились очагами до Палестины и Верхнего Евфрата; на Кипре власть захватили ахейские династы. Крупнейшими ареалами пришельцев стали территории мисийских и фригийских племен в западной части Анатолии, «восточномушкских» протокаппадокийских племен в бассейне Галиса и «Обширная страна (восточных) мушков» на Верхнем Евфрате-Верхнем Тигре; ее обитатели стали предками армян. Осколки хеттского царства, где правили ветви великохеттской династии — Тархунтасса и Каркемишско-Мелидское царства — существовали еще некоторое время (XII–XI вв. до н. э.), но быстро раздробились сами, а совокупность их осколков именуется в литературе «позднехеттскими» царствами. Египет, отбив натиск «народов моря», в начале XII в. покорил было обширные приморские районы, входившие ранее в сферу власти хеттов, но очень быстро потерял сначала их, а к концу XII в. — и все свои азиатские владения вообще.