Кончина отца заставила Строганова вернуться в 1757 году в Петербург, где он, по желанию Елизаветы Петровны, вскоре женился на дочери графа М. И. Воронцова, Анне Михайловне. В день обручения, на котором присутствовала сама императрица, он был пожалован в камер-юнкеры, вместе с этим вступив в придворную службу. Желая выказать Строганову свое расположение, государыня в октябре 1760 года командировала его в Вену для принесения приветствий австрийскому двору по случаю бракосочетания эрцгерцога Иосифа; там он от вдовствовавшей императрицы Марии-Терезии получил 29 мая 1761 года взамен унаследованного баронского титула титул графа Римской империи, данный ему, как сказано в дипломе, «в ознаменование к нему истинного благоволения».

Последовавшие в скором времени политические события разрушили семейное счастье Строганова. Вместе с низвержением Петра III пал и граф Воронцов, который в качестве канцлера играл первую роль в государстве. Супруга Строганова вместе с отцом была безусловной сторонницей павшего императора, сам же Строганов находился в числе приверженцев воцарившейся Екатерины II. Этот разлад в политических воззрениях сказался и в семейных отношениях: между супругами возник раскол, завершившийся в 1764 году возвращением супруги Строганова в дом отца. Начатое вслед за этим дело о разводе тянулось вплоть до 1769 года, когда Анна Михайловна внезапно скончалась. Насколько известно, во всем этом деле Строганов вел себя в высшей степени корректно.

Елизавета Петровна относилась к Строганову, который был ее постоянным собеседником, чрезвычайно благосклонно. Не менее милостиво было отношение к нему и Екатерины II, в первый же год своего царствования пожаловавшей его в камергеры, в 1770 году чином тайного, а через 5 лет — действительного тайного советника и сенатором. И при этой императрице он был одним из ее постоянных собеседников и даже партнеров в модной тогда игре бостон, сопровождал ее в путешествиях по Финляндии, Белоруссии, в Ригу и Крым. Особенно ценила государыня Строганова за его остроумие, о котором свидетельствуют также многие его современники, и за то, что он в качестве человека совершенно независимого и равнодушного к служебной карьере держался непринужденно, свободно и без всякого подобострастия даже с наиболее могущественными царедворцами и почти никогда не вмешивался в политику и в придворные интриги. В 1767 году в его доме собирались депутаты, избранные в комиссию по составлению проекта нового уложения. Будучи сам членом комиссии, он особенно настаивал на устройстве школ для крестьян. Около этого же времени, когда была составлена особая комиссия из духовных лиц для приведения в известность всех незаписанных раскольников, Строганов всеми силами старался и в стараниях успел — избавить от возврата владельцам тех из них, которые работали как в его, так и в чужих промышленных заведениях.

В начале 1771 года Строганов женился во второй раз, на известной в свое время красавице, княжне Екатерине Петровне Трубецкой, и тотчас же после свадьбы уехал в Париж, где пробыл свыше семи лет и сделал ценные приобретения картин и разного рода редкостей. В Париже 7 июня 1772 года родился его единственный сын Павел Александрович. По возвращении в 1779 году в Петербург Строганов во второй раз пережил семейную драму: его вторая жена увлеклась бывшим фаворитом Екатерины П Корсаковым и вслед за ним уехала в Москву. К этому событию Строганов отнесся чисто по-рыцарски: он предоставил в распоряжение ушедшей супруги дом в Москве, ежегодную значительную сумму и, сверх того, одно из своих подмосковных имений, село Братцево; сам же, несколько оправившись от этого нежданного несчастья, отдался воспитанию сына, придворной жизни, покровительству талантам и дальнейшему собиранию произведений искусства. Сохранились также отрывочные сведения о том, что около этого же времени он принимал участие в масонских и мартинистских ложах и под влиянием соответственных учений усвоил отличительный для масонов нравственный кодекс, человеколюбивые правила которого сказывались особенно в отношении Строганова к своим крестьянам, которых у него в одних пермских владениях было свыше 18 000 человек: в письмах к главноуправляющему он неоднократно писал, что желает быть «больше их (крестьян) отцом, чем господином».

Красной нитью через всю жизнь Строганова проходит его страсть к собиранию выдающихся произведений и редкостей в области живописи, ваяния и отчасти литературы. Для этой цели он никогда не жалел ни средств, ни труда. Уже в 1793 году в его галерее находилось 87 картин наиболее знаменитых художников различных школ — флорентийской, римской, ломбардской, венецианской, испанской, голландской и др. Тогда же он лично составил и издал в небольшом количестве экземпляров описание своей коллекции.

Его же собрания эстампов, камней, медалей и особенно монет, которых у него бьшо свыше 60 000 экземпляров, не имели себе равных в России; лучшею из всех бывших тогда в России считалась и его библиотека, особенно богатая ценными рукописями. Владея такими сокровищами и в такое время, когда в России еще почти совершенно не было ни музеев, ни значительных общественных книгохранилищ, Строганов любезно предоставлял пользоваться всем им собранным всякому, серьезно интересовавшемуся той или другой областью искусства или литературы; его дом, по выражению историка Академии художеств П. Н. Петрова, «был в то время средоточием истинного вкуса» и посещался почти всеми видными художниками и писателями. В числе лиц, которые пользовались дружбой, а иногда и материальной поддержкой Строганова, были художники Варнек, Егоров, Иванов, Шебуев, Левицкий, Щукин, писатели Державин, посвятивший ему несколько посланий, перводчик «Илиады» Гнедич, Богданович, скульпторы Мартос, Гальберг, композитор Бортнянский, архитектор Воронихин, вышедший из его дворовых людей, и др. Ввиду исключительной страсти к произведениям искусства, тонкого понимания в его разнообразных областях и широкой популярности среди художников, Строганов в 1800 году был назначен президентом Академии художеств, почетным членом которой он состоял с самого момента ее основания. При его президентстве, в котором он оставался до самой смерти, академия достигла пышного расцвета, сделалась истинным рассадником искусства и дала ряд выдающихся талантов, для поддержки которых и для доставления им возможности продолжить свое образование за границей Строганов никогда не жалел и собственных средств.

Насколько Строганов был нейтрален в разного рода политических делах, особенно в конце своей жизни, и насколько эта нейтральность ценилась, видно хотя бы из того, что он, несмотря на свою долголетнюю дружбу с Екатериной II, при новом царствовании не только остался в числе приближенных лиц императора Павла I, но и получил новые милости: тотчас по восшествии на престол император произвел его в обер-камергеры и пожаловал орденом Иоанна Иерусалимского, 21 апреля 1798 года возвел его в звание графа Российской империи, назначил, как уже упомянуто, президентом Академии художеств и, кроме того, директором Публичной библиотеки, при которой Строганов позже организовал группу лиц, занявшихся проектом ее расширения, и общество для печатания книг и переводов; наконец, этим же императором Строганову была поручена постройка Казанского собора. Такою же благосклонностью пользовался он и при Александре I: он был назначен членом главного управления училищ, ему же поручалось управление Петербургским учебным округом, во время отсутствия попечителя. Состоя в течение 27 лет (с 1784 года) петербургским предводителем дворянства, Строганов в 1803 году участвовал в депутации к государю для объяснения сенатского дели о сроке службы дворян, в 1806 году был в числе депутатов, поднесших от имени Сената Александру I благодарственный адрес по случаю изданного 30 августа этого года Манифеста о предстоящей с Францией войны, на ведение которой им было пожертвовано 40 000 рублей; наконец, при учреждении Государственного совета — был назначен в числе первых его 27 членов.

Последние 10 лет своей жизни Строганов почти всецело посвятил постройке Казанского собора. Несмотря на старческий возраст, он не щадил ни сил, ни здоровья, вникал сам во все детали постройки, взбираясь на леса и лично делая разнообразные указания. К работам были привлечены Строгановым исключительно русские силы, во главе которых стал упомянутый выше архитектор Воронихин. 15 сентября 1811 года собор был освящен. В этот день вследствие дурной погоды Строганов жестоко простудился. Произнесенные им евангельские слова — «Ныне отпущаеши раба твоего, Владыко, с миром», с которыми он подошел под благословение к митрополиту во время освящения собора, оказались пророческими: 27 октября он скончался. К. П. Батюшков в письме к Гнедичу образно и довольно метко охарактеризовал Строганова: «Был русский вельможа, остряк, чудак, но все это было приправлено редкой вещью — добрым сердцем».