Перемирие с Литвою давало великому князю возможность обратить все свое внимание на восток. Магмет-Гирей, доставивши брату Казань, наведши страх на Москву, спешил исполнить давнее свое желание – овладеть Астраханью. И это ему удалось: соединившись с ногайским князем Мамаем, он успел овладеть Астраханью в то время, когда хан ее, Усеин, по единству выгод вел переговоры о тесном союзе с князем московским. Но торжество Магмет-Гирея не было продолжительно: союзники его, ногайские князья, догадались, что им грозит большая опасность от усиления Гиреев, напали нечаянно на крымский стан, убили хана, перерезали множество крымцев, по следам бегущих сыновей Магмет-Гиреевых вторгнулись в Крым и опустошили его, в то время как с другой стороны опустошал его также союзник Магмет-Гиреев, Евстафий Дашкович, с своими козаками. Место убитого хана заступил брат его, Сайдат-Гирей, первым делом которого было обратиться к великому князю с требованием 60000 алтын и мира для Саип-Гирея казанского; под этими двумя условиями он обещал свой союз. Но великий князь не был намерен ни посылать денег в опустошенный и потому неопасный Крым, ни оставлять в покое Саип-Гирея казанского, тем более что последний, узнав о торжестве брата своего в Астрахани, велел убить посла и купцов московских, попавшихся в плен при изгнании Шиг-Алея. Послу, отправленному в Крым, был дан наказ: В пошлину никому ничего ни под каким видом не давать, кроме того, что послано к хану в подарках или что посол от себя кому даст за его добро, а не в пошлину. В пошлину ни под каким видом ни царю, ни царевичам, ни князьям, ни царевым людям никак ничего не давать. Если бросят перед послом батог и станут просить пошлины у батога – не давать, а идти прямо к царю через батог; если у дверей царевых станут просить пошлины – и тут ничего не давать; пусть посол всякий позор над собою вытерпит, а в пошлину ничего не должен дать. Не напишется царь в шертной грамоте братом великому князю, то грамоты не брать; не писать в договорную грамоту, чтоб быть заодно с царем на Астрахань и ногаев; ведь написано, что быть на всех недругов заодно – и довольно. Если царь потребует, чтоб великий князь помирился с казанским царем Саипом, то говорить: помириться нельзя, во-первых, потому, что Саип стал царем без ведома великого князя; во-вторых, потому, что посла московского и торговых людей велел убить, чего ни в одном государстве не ведется: и рати между государями ходят, а послов и гостей не убивают.
Летом 1523 года великий князь сам отправился в Нижний, откуда отпустил на Казань хана Шиг-Алея с судовою ратью по Волге, а других воевод – с конною ратью сухим путем, велев пленить казанские места; воеводы возвратились благополучно и привели с собою много черемисских пленников, но поход этим не ограничился: на устье Суры, в земле Казанской, срубили город Васильсурск; в Москве митрополит Даниил очень хвалил за это великого князя, говорил, что новопостроенным городом он всю землю Казанскую возьмет; действительно, в этом деле высказывалось намерение стать твердою ногою на земле Казанской, положить начало ее полному покорению, ибо подручнические отношения, клятвы царей казанских и народа уже два раза оказывались ручательствами недостаточными; Василий, построив Васильсурск, сделал первый шаг к совершенному покорению Казанского царства; сын его, Иоанн, как увидим, построением Свияжска сделает второй; третьим будет взятие самой Казани.
Летом 1524 года отправилась опять под Казань многочисленная рать, которую полагают во 150000 и более, под главным начальством князя Ивана Бельского. Саип-Гирей испугался и, оставив в Казани тринадцатилетнего племянника Сафа-Гирея, убежал в Крым, обещая казанцам возвратиться с войском турецким. Казанцы, провозгласивши царем молодого Сафа-Гирея, приготовились выдерживать осаду. Князь Бельский отправился из Нижнего Волгою на судах; Хабар Симский с конницею шел сухим путем; князь Палецкий, нагрузивши на суда наряд и съестные припасы, должен был плыть Волгою за главным войском. 7 июля Бельский вышел на берег, расположился станом в виду Казани у Гостиного острова и двадцать дней дожидался конницы – она не приходила; а между тем загорелась стена в деревянной казанской крепости; московские полки не двинулись ни для того, чтоб воспользоваться пожаром и овладеть крепостью, ни для того, чтобы после мешать казанцам в строении новой стены. 28 июля Бельский перенес стан на берег Казанки; недалеко отсюда стоял и Сафа-Гирей и несколько раз покушался тревожить русский стан пешею черемисою, но понапрасну. Время шло; ни конница, ни судовая рать с пушками и съестными припасами не приближались; начал сказываться голод, потому что черемисы опустошили все вокруг, засели на всех дорогах, не позволяя русским отрядам добывать кормов прервали все сообщения, так что нельзя было дать вести в Москву о состоянии войска. В это время, когда рать Бельского начала упадать духом от голоду, разнесся слух, что конное войско потерпело поражение от татар; ужас напал на воевод; стали думать об отступлении; скоро узнали, однако, что слух был ложный: потерпел поражение один только небольшой отряд конницы, главная же рать, шедшая под начальством Симского, в двух встречах с татарами на Свияге одержала верх. Но если конница счастливо преодолела все опасности, то не могла преодолеть их судовая рать, шедшая с Палецким: в узких местах между островами черемисы загородили дорогу камнями и деревьями, а с берега осыпали русских стрелами и бросали бревна; только немногие суда могли спастись и с воеводою достигли главной рати. Несмотря, однако, на это несчастие, когда пришла конница, Бельский 15 августа обложил Казань. Под защитою конницы, сдерживавшей натиски казанской конницы, осадные машины были придвинуты к стенам; казанцы отстреливались, но скоро они потеряли своего пушечного мастера, который один только и был в городе. Это обстоятельство заставило их просить мира с обязательством отправить в Москву послов с челобитьем. Бельский обрадовался и снял осаду, потому что войско не могло долее выдерживать голод. Послы действительно явились в Москву бить челом от всей земли Казанской за свою вину и просить, чтоб великий князь утвердил царем Сафа-Гирея. Василий согласился на их просьбу, но против воли: не для того посылал он такую многочисленную рать против казанцев, чтоб оставить у них царем Гирея; поход не удался, не оправдал ожиданий, и вот, как обыкновенно бывает, послышались обвинения против главного воеводы, Бельского, обвинения не только в неискусстве, робости, но даже в измене, в том, что он отступил от Казани, будучи подкуплен ее жителями. Самое основательное, по-видимому, обвинение против Бельского состояло в том, зачем он терял время у Гостиного острова, зачем не воспользовался пожаром в крепости и позволил казанцам беспрепятственно возобновить стену. Но последующий рассказ об осаде объясняет удовлетворительно поведение Бельского: он не мог ничего предпринять без конницы, которая должна была защищать главную рать от нападений казанской конницы, от черемис, рассеявшихся всюду и не дававших сделать ни малейшего движения. Бельского оправдывает в наших глазах рассказ о последней казанской осаде, когда царь Иоанн Васильевич находился точно в таком же положении: войско его не имело времени отдыхать и томилось голодом, потому что было постоянно обеспокоиваемо татарскою конницею князя Япанчи, и наконец царь нашелся принужденным разделить войско: одну часть оставить при себе а другую назначить для действий против Япанчи.
В продолжение четырех лет после описанных событий источники не упоминают о делах казанских. В 1529 году приехали от Сафа-Гирея послы в Москву и объявили, что царь их хочет во всем исправиться перед великим князем, дать клятву в верности и отправляет в Москву больших послов. Для взятия клятвы с Сафа-Гирея великий князь послал в Казань Андрея Пильемова, а для наблюдения за исполнением присяги – князя Ивана Палецкого, вслед за Пильемовым. Но, приехавши в Нижний, Палецкий узнал, что Сафа-Гирей уже успел нарушить клятву и нанес сильные оскорбления Пильемову. Опять, следовательно, нужно было прибегнуть к силе, и летом 1530 года пошла под Казань большая рать судовая и конная: в первой начальствовал по-прежнему князь Иван Бельский, во второй – знаменитый князь Михайло Львович Глинский, освобожденный перед тем из заточения. Отразивши с успехом несколько нападений неприятеля, Глинский перевезся через Волгу и соединился с судовою ратию. 10 июля произошел сильный бой, в котором русские полки одержали победу, после чего взяли острог и начали добывать самую крепость. Тогда трое знатных казанцев выехали к воеводам и били челом о прекращении осады, обещаясь исполнить волю великого князя. Воеводы, взявши со всех казанцев присягу не изменять великому князю, не брать себе царя иначе, как из его руки, отступили от города и вместе с послами казанскими возвратились в Москву. В некоторых летописях прибавлено, что воеводы, взявши острог, едва было не взяли и самого города (крепости), который стоял часа три без людей: люди все из города выбежали, и ворота все остались отворены; но в это время воевода пешей рати Бельский и воевода конной рати Глинский завели спор о местах: кому первому въехать в город; между тем нашла грозная туча, полился сильный дождь, посошные и стрельцы, которые привезли на телегах наряд к городу, испугавшись дождя, бросили этот наряд в жертву казанцам. Не отвергая этого известия, мы, однако, думаем, что в нем недостает некоторых объяснительных подробностей.