В 451 г. началась византийско-персидская война, и Армения была отрезана от Империи, поэтому армяне не могли присутствовать на Халкидонском Соборе. В том же году они подняли восстание против персов; к 454 г. оно было подавлено, католикос и несколько епископов убиты, а византийской помощи так и не пришло.
Во второй половине V в. знаменитый епископ Варсаума Нисибинский, поддерживаемый сассанидским двором, активно распространял несторианство в Персии. Тем временем императоры Зенон и Анастасий начали заступаться за монофизитов в Персии и таким образом вновь установили отношения с Арменией.
В 505-506 гг. состоялся собор в Двине, на котором армяне отвергли несторианство и приняли кирилловское исповедание веры; они осудили Феодора Мопсуэстийского, Иву, Феодорита, Нестория и Варсауму и заявили, что "греки, армяне и грузины держат одну веру". В общем, они приняли "Энотикон" и таким образом считали себя вновь присоединившимися ко мнению Вселенской Церкви. Эта позиция осталась у них и после отвержения "Энотикона" Юстином I в 518 г.
В середине VI в. армяне сблизились с более радикальными монофизитскими кругами в Сирии и восприняли от них афтартодокетизм. Собор в Двине 555 г. осудил не только Евтиха, "три главы", Нестория, томос папы Льва и Халкидонский Собор, но и Севира Антиохийского за его учение о "тленности" тела Христова.
Таким образом, в эволюции официальной позиции армян в Персии сыграли роль богословские, исторические, культурные и политические факторы. Они определялись необходимостью выжить, защитой против несториан и сложностями, испытываемыми всеми не-греками в понимании греческих богословских терминов. (Напомним, что по-армянски "физис", "усия" и "ипостась" передавались одним словом "пнутиун", так что две природы Халкидонского Собора понимались как два лица.)
В Византийской империи армяне, после греков, играли самую важную роль. Великие полководцы Юстиниана Велизарий и Нерсес были армянами; императоры Маврикий и Ираклий, так же как и несколько их преемников, были армянского происхождения. Но они, конечно, были халкидонцами, так же как и множество армянских церквей на римской территории, поэтому очевидно, что, если бы византийцам больше везло в войнах с Персией, Армения вполне могла бы стать халкидонской.
В 572 г. армянские повстанцы, возглавляемые Варданом Мамиконяном, получили поддержку от императора Юстина II и изгнали персов из Двина. После контрнаступления персов князь Вардан, католикос Иоанн II и другие вожди восстания были вынуждены бежать в Константинополь. В 573 г. вся эта большая группа беженцев в Константинополе во главе с католикосом Иоанном II приняла "Программу" Юстина II и воссоединилась с Церковью.
После мирного договора 591 г. между Маврикием и Хозроем II большая часть Армении отошла к Империи. Однако Двин (резиденция католикоса) остался в Персии, хотя и на самой границе с Византией. Там Халкидона не приняли. Когда католикоса Моисея II пригласили принять участие в соборе объединения, он произнес свой знаменитый ответ: "Я не пересеку реки Азат ни для того, чтобы есть печеный хлеб греков, ни для того, чтобы пить их теплую воду" [30]. Однако большинство армянских епископов собралось в Феодосиополисе (Эрзеруме) и избрало халкидонского католикоса Иоанна III Багарантси. Его кафедра разместилась в Аване – на противоположном Двину берегу реки Азат. Иоанн III оставался там до его ареста и депортации персами в 611 г.
В 600-601 гг. Кирион, католикос Грузии в Мцхете (бывший секретарь Моисея II) принял Халкидон. Те серьезные сложности, с которыми столкнулись армяне-антихалкидонцы при выборе преемника Моисею II, показывают, что оставайся Маврикий в живых подольше, все армяне и весь кавказский регион могли бы стать халкидонцами. Увы, этого не произошло.
Так же как и в Египте, персидское вторжение прервало попытки воссоединения до новых значительных инициатив, предпринятых императором Ираклием после его победы над Хозроем II.
В Персии проживало много сирийцев-яковитов. Мы знаем, что христологические споры проходили в 497 г. при несторианском католикосе Бабае, когда два епископа, Папа Бейд-Лапатский и Язад Рев-Ардасирский, выступили против доминирующей Антиохийской (т.е. несторианской) позиции и отказались принять участие в Селевкие-Ктесифонском соборе. Из других источников мы знаем о деятельности Симеона, епископа Бейт-Аршамского, известного по прозванию "Персидский софист", который путешествовал по всей Персии, выступая против несторианства.
Автор "Жития" Иоанна Телльского сообщает нам, что к 536 г., несмотря на поддержку армян, истинная вера (т.е. монофизитство) из-за несторианских гонений была почти истреблена в Персии. Получив одобрение Севира, Иоанн тогда хиротонисал для Персии монофизитского епископа. Подпольная деятельность Иакова Бар-Аддая и его последователей укрепила монофизитские общины в Персии. В 559 г. Иаков хиротонисал Абудемнеха в епископы Тагритские. Среди миссионерских успехов последнего было крещение сына царя Хозроя I. Несмотря на то что некоторые сирийские монофизиты были последователями Юлиана Галикарнасского, большинство из них сохранило верность Севиру Антиохийскому и его преемникам. Иаковитский митрополит проживал в монастыре Мар-Маттай в Междуречье. В 629 г. с одобрения патриарха Антиохийского Афанасия (Погонщика Верблюдов) собор, прошедший в Мар-Маттае, учредил должность "Великого митрополита" с юрисдикцией из двенадцати восточных епархий. Первым "Великим митрополитом" стал Марута (629-649), проживавший в Тангрите. После арабских завоеваний позиции "Великих митрополитов", позже получивших почетное наименование "мафриан", весьма укрепились: ведь власть ислама распространилась на все регионы Византийской Империи, где монофизитство являло реальную силу, что позволило ему объединиться и начать распространение. Оно также положило конец привилегиям, которыми при персидском владычестве пользовался Селевкие-Ктесифонский католикосат.
В связи с этим понятно, что постоянное присутствие монофизитских общин в Персии ощущалось лидерами католикосата как угроза их позициям в Персии и заставляло их вновь подтверждать свою вероучительную приверженность тому, что они считали истинным православием: христологии Феодора Мопсуэстийского.
Персидская Церковь, постоянно отсекаемая от Римской империи из-за войн, приняла Никейский символ и принципы церковного устройства на соборе в Селевкии лишь в 410 г. Селевкия, вместе со своим городом-спутником Ктесифоном (она располагалась на берегах Тигра в 30 км к юго-западу от современного Багдада), была столицей персидского "царя царей". Там же была резиденция "Верховного митрополита", или "католикоса". Решения собора были торжественно подтверждены царем, так что католикосат получил признание как официальная христианская Церковь Персидской империи. Эта реорганизация, последовавшая за периодом жестоких гонений на христианство со стороны зороастрийцев, приветствовалась сироязычным католикосатом как образец для будущего выживания под властью персидского царя, чье расположение можно было завоевать политической лояльностью. Чтобы подтвердить эту лояльность, на другом соборе (429 г.) католикос Дадишо был назван "преемником" апостола Петра и единственным предстоятелем Церкви, не зависящим от "западных отцов" (т.е. от Антиохии, Александрии, Константинополя и Рима).
Хотя гонения периодически возобновлялись, на соборах "монофизитство" отвергалось категорически. Собор в Селевкии 486 г. занял строго "антиохийскую" позицию: соединение двух природ Христа в едином "просопоне". На том же соборе из-за политического давления Персии, где законами запрещалось безбрачие, всех, кроме монахов, обязали жениться, в том числе дьяконов, священников и епископов. Сам католикос Барсаума женился на монахине. Священникам даже позволялся второй брак. Лишь в 497 г. католикос Бабай (который сам был женатым) вновь ввел строгое единобрачие для священства.
Тем не менее похоже, что в последующие десятилетия в несторианской церкви продолжала царить неразбериха, которая отчасти была вызвана скандальным брачным поведением священства, в частности кровосмесительными браками, весьма распространенными в зороастризме.