«Оптика» завершается специальным приложением — «Вопросами», где Н. высказывает свои физические взгляды. В частности, здесь он излагает воззрения на строение вещества, в которых присутствует в неявном виде понятие не только атома, но и молекулы. Кроме того, Н. приходит к идее иерархического строения вещества: он допускает, что «частички тел» (атомы) разделены промежутками — пустым пространством, а сами состоят из более мелких частичек, также разделённых пустым пространством и состоящих из ещё более мелких частичек, и т.д. до твёрдых неделимых частичек. Н. вновь рассматривает здесь гипотезу о том, что свет может представлять собой сочетание движения материальных частиц с распространением волн эфира.
Вершиной научного творчества Н. являются «Начала», в которых Н. обобщил результаты, полученные его предшественниками (Г. Галилей, И. Кеплер, Р. Декарт, Х. Гюйгенс, Дж. Борелли, Гук, Э. Галлей и др.), и свои собственные исследования и впервые создал единую стройную систему земной и небесной механики, которая легла в основу всей классической физики. Здесь Н. дал определения исходных понятий — количества материи, эквивалентного массе, плотности; количества движения, эквивалентного импульсу, и различных видов силы. Формулируя понятие количества материи, Н. исходил из представления о том, что атомы состоят из некой единой первичной материи; плотность Н. понимал как степень заполнения единицы объёма тела первичной материей. Н. впервые рассмотрел основной метод феноменологического описания любого физического воздействия через посредство силы. Определяя понятия пространства и времени, он отделял «абсолютное неподвижное пространство» от ограниченного подвижного пространства, называя «относительным», а равномерно текущее, абсолютное, истинное время, называя «длительностью», — от относительного, кажущегося времени, служащего в качестве меры «продолжительности». Эти понятия времени и пространства легли в основу классической механики. Затем Н. сформулировал свои 3 знаменитые «аксиомы, или законы движения»: закон инерции (открытый Галилеем, первый закон Н.), закон пропорциональности количества движения силе (второй закон Н.) и закон равенства действия и противодействия (третий закон Н.) — т. н. Ньютона законы механики. Из 2-го и 3-го законов он выводит закон сохранения количества движения для замкнутой системы.
Н. рассмотрел движение тел под действием центральных сил и доказал, что траекториями таких движений являются конические сечения (эллипс, гипербола, парабола). Он изложил своё учение о всемирном тяготении, сделал заключение, что все планеты и кометы притягиваются к Солнцу, а спутники — к планетам с силой, обратно пропорциональной квадрату расстояния, и разработал теорию движения небесных тел. Н. показал, что из закона всемирного тяготения вытекают Кеплера законы и важнейшие отступления от них. Так, он объяснил особенности движения Луны (вариацию, попятное движение узлов и т.д.), явление прецессии и сжатие Юпитера, рассмотрел задачи притяжения сплошных масс, теории приливов и отливов, предложил теорию фигуры Земли.
В «Началах» Н. исследовал движение тел в сплошной среде (газе, жидкости) в зависимости от скорости их перемещения и привёл результаты своих экспериментов по изучению качания маятников в воздухе и жидкостях (см. Ньютоновская жидкость). Здесь же он рассмотрел скорость распространения звука в упругих средах. Н. доказал посредством математического расчёта полную несостоятельность гипотезы Декарта, объяснявшего движение небесных тел с помощью представления о разнообразных вихрях в эфире, заполняющем Вселенную. Н. нашёл закон охлаждения нагретого тела. В этом же сочинении Н. уделил значительное внимание закону механического подобия, на основе которого развилась подобия теория.
Т. о., в «Началах» впервые дана общая схема строгого математического подхода к решению любой конкретной задачи земной или небесной механики. Дальнейшее применение этих методов потребовало, однако, детальной разработки аналитической механики (Л. Эйлер, Ж. Л. Д'Аламбер, Ж. Л. Лагранж, У. Р. Гамильтон) и гидромеханики (Эйлер и Д. Бернулли). Последующее развитие физики выявило пределы применимости механики Н. (см. Относительности теория, Квантовая механика, Эйнштейн А.).
Задачи естествознания, поставленные Н., потребовали разработки принципиально новых математических методов. Математика для Н. была главным орудием в физических изысканиях; он подчёркивал, что понятия математики заимствуются извне и возникают как абстракция явлений и процессов физического мира, что по существу математика является частью естествознания.
Разработка дифференциального исчисления и интегрального исчисления явилась важной вехой в развитии математики. Большое значение имели также работы Н. по алгебре, интерполированию и геометрии. Основные идеи метода флюксий (см. Флюксий исчисление) сложились у Н. под влиянием трудов П. Ферма, Дж. Валлиса и его учителя И. Барроу в 1665—66. К этому времени относится открытие Н. взаимно обратного характера операций дифференцирования и интегрирования и фундаментальные открытия в области бесконечных рядов, в частности индуктивное обобщение т. н. теоремы о Ньютона биноме на случай любого действительного показателя. Вскоре были написаны и основные сочинения Н. по анализу, изданные, однако, значительно позднее. Некоторые математические открытия Н. получили известность уже в 70-е гг. благодаря его рукописям и переписке.
В понятиях и терминологии метода флюксий с полной отчётливостью отразилась глубокая связь математических и механических исследований Н, Понятие непрерывной математической величины Н. вводит как абстракцию от различных видов непрерывного механического движения. Линии производятся движением точек, поверхности — движением линий, тела — поверхностей, углы — вращением сторон и т.д. Переменные величины Н. назвал флюентами (текущими величинами, от лат. fluo — теку). Общим аргументом текущих величин — флюент — является у Н. «абсолютное время», к которому отнесены прочие, зависимые переменные. Скорости изменения флюент Н. назвал флюксиями, а необходимые для вычисления флюксий бесконечно малые изменения флюент — «моментами» (у Лейбница они назывались дифференциалами). Таким образом, Н. положил в основу понятия флюксий (производной) и флюенты (первообразной, или неопределённого интеграла).
В сочинении «Анализ при помощи уравнений с бесконечным числом членов» (1669, опубликовано 1711) Н. вычислил производную и интеграл любой степенной функции. Различные рациональные, дробно-рациональные, иррациональные и некоторые трансцендентные функции (логарифмическую, показательную, синус, косинус, арксинус) Н. выражал с помощью бесконечных степенных рядов. В этом же труде Н. изложил метод численного решения алгебраических уравнений (см. Ньютона метод), а также метод для нахождения разложения неявных функций в ряд по дробным степеням аргумента. Метод вычисления и изучения функций их приближением бесконечными рядами приобрёл огромное значение для всего анализа и его приложений.
Наиболее полное изложение дифференциального и интегрального исчислений содержится в «Методе флюксий...» (1670—1671, опубл. 1736). Здесь Н. формулирует две основные взаимно-обратные задачи анализа: 1) определение скорости движения в данный момент времени по известному пути, или определение соотношения между флюксиями по данному соотношению между флюентами (задача дифференцирования), и 2) определение пройденного за данное время пути по известной скорости движения, или определение соотношения между флюентами по данному соотношению между флюксиями (задача интегрирования дифференциального уравнения и, в частности, отыскания первообразных). Метод флюксий применяется здесь к большому числу геометрических вопросов (задачи на касательные, кривизну, экстремумы, квадратуры, спрямления и др.); здесь же выражается в элементарных функциях ряд интегралов от функций, содержащих квадратный корень из квадратичного трёхчлена. Большое внимание уделено в «Методе флюксий» интегрированию обыкновенных дифференциальных уравнений, причём основную роль играет представление решения в виде бесконечного степенного ряда. Н. принадлежит также решение некоторых задач вариационного исчисления.