Уже в юношеском возрасте он увлекся кинематографом, изучал творчество таких мастеров, как Джеймс Уэйл, Джодж Ромеро, Альфред Хичкок. Изучал будущий режиссер и искусство грима и спецэффектов, одновременно осваивал профессию сценариста и снимал короткометражки. В возрасте 21 года Гильермо Дель Торо выступил в качестве исполнительного продюсера фильма "Дона Эрлинда и ее сын" (1986), однако почти десять лет работал специалистом по гриму, создав в первой половине 1980-х годов собственную компанию "Necrotopia". Одновременно он писал сценарии и был продюсером значительного числа программ мексиканского телевидения. Режиссерский дебют Гильермо Дель Торо, "вампирский" фильм "Хронос", был отмечен премией критиков на Каннском кинофестивале и стал свидетельством появления нового незаурядного имени в мире кинематографа. Следующий его фильм, "Мутанты"("Mimic", 1997), был снят уже в США и повествовал о нашествии на Нью-Йорк жуков-мутантов. Эта картина дала режиссеру ценный опыт работы с голливудскими студиями, требования которых, однако, несколько разочаровали его. Поэтому он вернулся в родную Мексику, а вскоре снял в Испании фильм "Хребет дьявола" (2001), продюсерами которого выступили Педро и Августин Альмодовары. Мастерская работа с изобразительным рядом, умелое создание напряженной атмосферы, интеллектуальная сложность и прекрасные актерские работы - вот что отмечала критика, высоко отзываясь о режиссере. В 2002 году Гильермо Дель Торо поставил в Голливуде крупнобюджетную ленту "Блейд-2", с Уэсли Снайпсом в главной роли, в основу которой легла книга комиксов. В настоящее время у режиссера есть в работе несколько проектов, в том числе с такими видными фигурами Голливуда, как Джеймс Кэмерон и Фрэнсис Форд Коппола.