Глава 8.
Fired
В октябре 2010 года отчаявшийся и измученный Роберт Азопарди совершил короткую поездку с Лонг-Айленда в Верхний Ист-Сайд Манхэттена. В возрасте шестидесяти лет Азопарди должен был попасть на прием к Ричарду Фурману, онкологу, который руководил исследовательским центром хронического лимфоцитарного лейкоза в медицинском центре Weill Cornell. Эта встреча была последней надеждой Азопарди. После нескольких раундов химиотерапии его врач исчерпал все способы борьбы с ХЛЛ. Азопарди сказали, что жить ему осталось три месяца, и посоветовали готовиться к хоспису. В качестве последней надежды его направили в клинику Furman.
Жена Азопарди привезла его на инвалидной коляске в одну из смотровых комнат Фурмана. Увеличенные лимфатические узлы в спине Азопарди давили на седалищный нерв, заставляя его сгибаться от мучительной боли. Он не ходил уже несколько месяцев. Лимфатические узлы по обеим сторонам шеи и под мышками также сильно раздулись. На приеме Фурман сказал Азопарди, что он является кандидатом на участие в клинических испытаниях препарата PCI-32765. "Я не знаю, поможет ли это вам, - сказал Фурман. "Но попробовать стоит".
Примерно через четыре недели лечения Азопарди проснулся утром и не почувствовал привычной боли в ноге. На мгновение он подумал, не умер ли он.
После месяца приема препарата Азопарди вернулся на Манхэттен и сел ждать в смотровой комнате Фурмана. Когда Фурман вошел в комнату, Азопарди поднялся и встал прямо. "Привет, док", - сказал он. "Посмотрите на меня".
Улучшение состояния Азопарди было настолько значительным, что Фурман лично позвонил Ахмеду Хамди и рассказал ему об этом. Клиническая информация о пациентах, которым для сохранения конфиденциальности присваивается номер, заносится в электронную базу данных, но при этом постоянно ведутся переговоры между компаниями-спонсорами и учеными-врачами.
Фурман был не одинок. Хамди слышал подобные истории от врачей, разбросанных по всей стране. Он постоянно получал устные сообщения об уменьшении лимфатических узлов. Ракель Изуми слышала об одном пациенте, который начал получать помощь в хосписе еще до начала приема препарата. Он чувствовал себя настолько хорошо, что купил себе мотоцикл Harley-Davidson.
В Университете штата Огайо, где Джон Берд неистово набирал пациентов для участия в исследовании фазы 2, у многих пациентов, принимавших ингибитор BTK компании Pharmacyclics, наблюдалось исчезновение увеличенных лимфатических узлов. Слухи о препарате распространялись в медицинских центрах, участвующих в исследовании, и новые пациенты с ХЛЛ спешили принять участие в исследовании. В офисе компании Pharmacyclics в Саннивейле на входе были вывешены оригами, посвященные каждому пациенту, ответившему на препарат.
Когда Берд и его команда начали принимать пациентов в клинике The James в Колумбусе (штат Огайо), они стали замечать отчетливую закономерность. Когда пациенты начинали ежедневно глотать таблетки, количество лейкоцитов в их крови возрастало, а лимфатические узлы уменьшались. Другие врачи-ученые, такие как Сьюзан О'Брайен в Хьюстоне, Ричард Фурман в Нью-Йорке и Джефф Шарман в Орегоне, наблюдали то же самое.
В первоначальном небольшом исследовании фазы 1 пациенты прекращали прием препарата после четырех недель лечения и делали недельный перерыв. Во время недельного перерыва уровень лейкоцитов в крови снижался. Затем пациенты начинали новый четырехнедельный цикл приема препарата, после чего снова делали недельный перерыв. Уровень лейкоцитов в крови пациентов то повышался, то понижался, что соответствовало . Однако при проведении исследования фазы 2 пациенты с ХЛЛ больше не делали недельного перерыва. Но и без перерыва уровень лейкоцитов у большинства пациентов повышался и оставался повышенным. В Pharmacyclics Хамди и Изуми продолжали беспокоиться, что это плохой знак. Ведь по традиционным критериям ХЛЛ такой лимфоцитоз означал прогрессирование заболевания.
Берд, О'Брайен, Фурман и Шарман знали, что делали. Они серьезно относились к лимфоцитозу, но не хотели игнорировать и другие положительные признаки. Лимфатические узлы многих пациентов с ХЛЛ, принимавших препарат, бесспорно, уменьшались. Другие важные показатели, такие как количество тромбоцитов, нейтрофилов и гемоглобина, часто восстанавливались после опасно низких уровней. В мире, где доминируют данные и статистический анализ, опыт наблюдения и ощущения резкого уменьшения лимфатических узлов у пациентов имел значение. Пациенты, которые в конечном итоге принимали решение, хотели остаться на препарате, даже после того, как им сообщили о повышении уровня лимфоцитов. Для них все было просто. Они чувствовали себя намного лучше.
В своем офисе в Саннивейле Ракель Изуми также продолжала пытаться понять, что происходит. Один ключевой показатель - количество лейкоцитов - шел в одном направлении, в то время как практически все остальные ключевые показатели - в другом. Она разделяла тот же страх, который Хамди высказал Шарману в самом начале. Может быть, препарат усугубляет болезнь? Согласно традиционным "критериям ответа", состояние пациентов улучшалось только в том случае, если их лимфатические узлы уменьшались, а количество лимфоцитов снижалось на 50%. Врачи, работающие на передовой, начали задумываться о том, что, возможно, нужны новые критерии. Может быть, достаточно увидеть уменьшение лимфатических узлов?
В декабре 2010 года команда Pharmacyclics отправилась в Орландо, где проходила ежегодная конференция ASH. Годом ранее в Новом Орлеане у компании был один простой постер по препарату PCI-32765. В этот раз на конференции препарат был представлен гораздо более широко: три тезиса для устного доклада и постер. Представители сообщества специалистов по раку крови обратили внимание на Pharmacyclics, и данные, опубликованные PCI-32765 в Орландо, хотя и были еще небольшими, еще больше их заинтриговали. Компания объединила на сайте информацию о сорока пяти пациентах с ХЛЛ, получавших ингибитор BTK в рамках первой фазы исследования и фазы 1B/2. Анализ показал, что у 80% пациентов, прошедших оценку, лимфатические узлы значительно уменьшились. С этой точки зрения лечение выглядит невероятно перспективным.
Была одна загвоздка . Компания Pharmacyclics объяснила, что по традиционным показателям частота ответов была гораздо ниже - менее 50%, в основном из-за этих досадных показателей белой крови. По утверждению Pharmacyclics, данные, полученные в ходе исследования фазы 1, свидетельствуют о том, что по мере продолжения приема препарата количество лейкоцитов в крови снижалось, и что при более длительном приеме препарата пациенты могли бы достичь частичной ремиссии.
Данные, опубликованные в Орландо, и то, как они были описаны компанией Pharmacyclics, вызвали споры. Некоторые считали, что Pharmacyclics и группа врачей придумали новые критерии реакции, чтобы соответствовать полученным данным. Но эти данные заинтересовали еще больше инвесторов на Уолл-стрит, особенно Феликса Бейкера и его брата Джулиана Бейкера, которые вместе управляли нью-йоркским хедж-фондом, специализировавшимся на акциях биотехнологических компаний. Феликс Бейкер, получивший докторскую степень по иммунологии в Стэнфордском университете, где он также окончил два года медицинского факультета, поручил своей компании Baker Brothers Advisors начать скупку акций Pharmacyclics, которые в конце года колебались в районе 6 долларов .
С другой стороны, Уэйну Ротбауму не понравилось то, что он увидел. Его отпугнула информация, опубликованная компанией Pharmacyclics. Как и врачи Джон Берд и Джефф Шарман, Ротбаум также имел опыт работы с иделалисибом - препаратом, направленным на другую киназу в рецепторном пути В-клеток, который значительно продвинулся в процессе разработки лекарства. Положение Ротбаума как 10-процентного владельца компании Calistoga, создавшей препарат иделалисиб, давало ему право быть наблюдателем в совете директоров, и он опасался, что у него есть возможность заглянуть в будущее PCI-32765.
Препарат Калистога действовал не так хорошо, как он надеялся. С самого начала иделалисиб вызывал повышение уровня лейкоцитов в крови. В основном у пациентов, принимавших иделалисиб в течение длительного времени , количество лейкоцитов в крови в конце концов снижалось до исходного уровня, существовавшего до приема препарата, но не становилось намного ниже. Препарат так и не смог полностью очистить кровь от раковых клеток.
Ротбаум опасался, что повышенное количество лейкоцитов у пациентов во втором исследовании PCI-32765 является плохим признаком. По его мнению, это может быть ранним признаком того, что конечная безопасность и эффективность препарата компании Pharmacyclics будет не очень хорошей и что между препаратом компании Pharmacyclics и препаратом компании Calistoga не так уж много различий. Это также может означать, что нарушение сигнализации рецепторов В-клеток может оказаться тупиковым путем.
Ротбаум приучил себя никогда не придерживаться какого-либо инвестиционного тезиса и всегда принимать во внимание новую информацию, которая ставит его под сомнение. Теперь он начал терять свою уверенность в Pharmacyclics.
Ротбаум и его приятель по хедж-фонду Джо Эдельман продали большую часть своих акций Pharmacyclics и получили кругленькую прибыль. Это решение изменило жизнь Ротбаума.
У АХМЕДА ХАМДИ была идея, от которой он просто не мог отказаться. Первая фаза испытаний включала девять пациентов, страдающих мантийноклеточной лимфомой - неприятным раком крови, который встречается реже и растет быстрее, чем ХЛЛ. Семь из этих девяти пациентов ответили на препарат - по крайней мере, частично. Теперь Хамди хотел начать вторую фазу испытаний PCI-32765 на пациентах, страдающих мантийноклеточной лимфомой.