Власть захватил младший царевич, родоначальник новой ветви династии — Шаррукин (Саргон) II (722/721-705 гг. до н. э.). Немедленно отложилась Вавилония, где захватил престол халдейский вождь Мардукапалиддин И, поддерживаемый соседним Эламом. Ряд вассальных царств Сирии и Юго-Восточной Малой Азии взбунтовался против Ассирии, опираясь на поддержку новой «великой державы» Малой Азии — недавно возвысившейся Фригии, где правил царь Мита (Мидас греч. преданий).
В 722 г. до н. э. Саргон взял Самарию, довершив уничтожение Израильского царства (большинство его жителей подверглись депортации на восток державы и растворились в тамошнем населении), и торжественно подтвердил и умножил специальным декретом древние привилегии городов и храмов, чем привлек на свою сторону коренные города. Вскоре он вернул под власть Ассирии и Финикию. Затем, попытавшись возвратить Вавилонию, Саргон понес тяжкое поражение от вавилоно-эламской армии при Дере (720 г. до н. э.); по ассирийскому обыкновению он объявил свое поражение победой, но Вавилония осталась за Мардукапалиддином. В 717–715 гг. до н. э. Саргон отразил попытки фригийской экспансии, принудил Мидаса к миру и в течение 717–708 гг. до н. э. превратил все позднехеттские царства Сирии и Юго-Восточной Малой Азии за их постоянные волнения из вассальных образований в провинции.
Около 720 г. до н. э. на северных рубежах Урарту появились ираноязычные кочевники-киммерийцы, вытесненные из причерноморских степей за Кавказ скифами. В течение следующих десятилетий они наводили страх на Закавказье и Анатолию. Особенно тяжелый удар они нанесли Урарту. Воспользовавшись этим, Саргон значительно расширил владения Ассирии в Приурмийском районе (подчинив местное царство Манну) и в Мидии, а в 714 г. до н. э. внезапно вторгся в Урарту, разгромил его и разграбил святилище верховного урартского бога Халди в Муцацире на Верхнем Забе. В руки ассирийцев попали несметные богатства, а Урарту никогда уже не смогло оправиться от этого погрома и навсегда перестало служить угрозой для Ассирии.
В 710 г. до н. э., Саргон, наконец, захватил Вавилонию, изгнав Мардука- палиддина, и короновался там сам. Своего наследника Синаххериба он женил на знатной вавилонянке. Дильмун (Бахрейн) и даже царства Кипра признали себя вассалами Саргона.
В 707 г. до н. э. Саргон выстроил себе новую военно-служилую столицу Дур-Шаррукин («Крепость Саргона», совр. Хорсабад) с огромным дворцом и переехал туда. Он был убит в 705 г. до н. э. во время карательного похода в горы Тавра. К этому времени он вернул все земли, утраченные было после смерти Тиглатпаласара III и Салманасара V, и прибавил к этому новые завоевания, однако его смерть вызвала немедленное отложение ассирийских владений при Тавре и к северу от него. Потомки Саргона Саргониды правили Ассирией вплоть до ее гибели.
В период 745–705 гг. до н. э. уложилась основная наступательная фаза новоассирийской экспансии VIII–VII вв. до н. э. На следующем этапе, в 704 — ок. 640 г. до н. э., шла уже борьба за удержание и частичное расширение совершенных ранее завоеваний. При Тиглатпаласаре III — Саргоне II определились и основные «фронты» ассирийской внешней политики (южный — вавилоноэламский, западноиранский — мидийский, северный — урартско-маннейский, северо-западный — сирийско-фригийский, западный — левантийско-египетский), а также ее главная проблема — Вавилония.
Здесь сформировался неразрешимый политико-психологический узел. Автономные самоуправляющиеся города этого царства, прежде всего сам Вавилон, категорически не желали терпеть иноземного господства и раз за разом свергали ассирийскую власть. Ассирийцы могли бы уничтожить Вавилонию, но не решались на это. Их держава выросла из города-государства на периферии этого царства, в последнем они привыкли видеть свою культурную метрополию и стремились всеми способами добиться от Вавилона признания, а не уничтожать его. За сто лет ассирийцы испробовали все мыслимые способы обращения с Вавилонией — от номинально равноправной личной унии (VIII в. до н. э.) до попытки полной аннексии (при Синах-херибе), но так и не решили этой задачи, что в конце концов стало одной из главных причин гибели Ассирии.
Сын Саргона Синаххериб (705/704-681 гг. до н. э.) настолько негативно относился к Вавилону, что, унаследовав от отца его престол, не захотел пройти в нем обряд коронации, а потом подчеркнуто избегал вавилонского трона. Практически все свое правление Синаххериб потратил на возвращение земель, отложившихся при его воцарении. С гибелью Саргона в горах Тавра почти вся Юго-Восточная Малая Азия отпала от Ассирии. Одновременно сбросила иго Вавилония при поддержке Элама (в ней вновь воцарился Мардукапалиддин II), а также Финикия, Филистия и Иудея (при поддержке Египта). Синаххериб смирился с утратой анатолийских земель (кроме быстро возвращенной им географической Киликии) и сосредоточился на западном и южном направлениях.
Ассирийская империя и сопредельные страны в VII в. до н. э
В 703 г. до н. э. он двинулся на Вавилонию, разбил Мардукапалиддина при Кише и посадил на вавилонский престол ассирийского чиновника. В 701 г. до н. э. Синаххериб явился в Палестину, разбил египетское войско при Альтакку, занял всю территорию Иудеи и осадил Иерусалим. Мятежный царь Финикии бежал за море, хотя его столица Тир продолжала сопротивляться ассирийцам. Синаххериб занял остальную территорию Финикии и раздробил ее на отдельные города-государства (сам Тир признал ассирийскую власть лишь ок. 696 г. до н. э.).
Осада Иерусалима завершилась компромиссом: осаждающих постигла какая-то эпидемия, и Синаххериб отступил, добившись от царя Иудеи признания ассирийского владычества, выплаты колоссальной дани и выдачи заложников. В Вавилонию тем временем вновь вторгся Мардукапалиддин. В 700 г. до н. э. Синаххериб снова разбил вавилонян и посадил на вавилонский трон своего старшего сына. Мардукапалиддин бежал и укрылся на одном из островков Персидского залива, принадлежащих Эламу. Для его преследования «за морем» Синаххериб выстроил на специально устроенных верфях две эскадры; строительство вели мобилизованные Синаххерибом финикийские мастера. Эти эскадры совершили карательный рейд на эламские острова и берег Персидского залива (Мардукапалиддин к появлению ассирийского царя уже умер). Тем не менее в 693 г. до н. э. Вавилония вновь отложилась от Ассирии при эламской поддержке. По итогам грандиозной битвы при Халуле на Тигре севернее Вавилона (691 г. до н. э.) Синаххериб в своей надписи объявил себя победителем, а для врагов не пожалел самой площадной солдатской брани, однако в Вавилонии эту битву тоже считали своей победой. Наконец, воспользовавшись смутами в Эламе, Синаххериб в 689 г. до н. э. вновь двинулся на Вавилон, взял город и решился навсегда ликвидировать «вавилонский вопрос» вместе с самим ненавистным городом. Депортировав уцелевших жителей, он разрушил город до основания и пустил на его место речные воды по специально проложенному каналу. Официально было объявлено, что сами боги Вавилона прогневались на него за грехи его обитателей и решили его покинуть. Территория Вавилонии была обращена в провинцию. Последние годы Синаххериб провел в Ниневии, превращенной им в новую административную столицу (она оставалась престольным городом и при его преемниках).
По-видимому, уничтожение Вавилона ужаснуло значительную часть самой ассирийской знати, прежде всего верхушку автономных коренных городов, включая Ашшур и его жречество. В 681 г. Синаххериб был убит в храме своими же старшими сыновьями.
Его младший сын и преемник Асархаддон (Ашшурахиддина, 681/680— 669 гг. до н. э.) прослыл у современных ученых, по впечатлению от его приниженных и исполненных страха обращений к богам за оракулами, человеком суеверным и трусоватым, однако впечатление это обманчиво: он был правителем решительным и амбициозным, не ограничивавшимся удержанием достигнутого, а отвечавшим на вызовы своего времени смелыми новаторскими шагами. Он стремительно утвердил за собой власть, совершив поход на Ниневию (его старшие братья, убийцы Синаххериба, бежали на Армянское нагорье).