Между тем мир в Камбре не положил конец войне. В 1536 г., после смерти своей матери Луизы Савойской, Франциск предъявил права на владения ее семьи и начал войну в Верхней Италии. Французы быстро захватили Савойю и Пьемонт. В 1538 г. имперские войска осаждали Марсель, но отступили, не достигнув успеха. Тогда же Франциск и Карл, встретившись в Ницце, заключили десятилетнее перемирие. Это соглашение тоже не было исполнено. В 1541 г. в Павии испанские солдаты убили двух французских агентов. В отмщение за это Франциск в 1542 г. захватил Люксембург и Руссильон. Но обе эти попытки не увенчались успехом. В 1544 г. Карл вторгся во Францию. Франциск расположил на пути неприятеля сильные гарнизоны по городам. Императору приходилось тратить много времени на их осаду, но все же он неуклонно продвигался вперед. В июне 1544 г. в Кале высадились англичане и начали осаду Булони. Карл подступил почти к самым стенам Парижа. Здесь царило полное отчаяние. Франциск не решился дать сражение под стенами своей столицы и предложил Карлу мир, который и был заключен в сентябре в Крепи. В 1546 г. война с Англией закончилась. Франциск был так потрясен душевными волнениями во время этих событий, что сильно занемог и вскоре умер.