Поначалу важнейшей проблемой было получение урана. До войны этот металл фактически не имел применения. Теперь, когда он потребовался сразу в огромных количествах, оказалось, что не существует промышленного способа его производства. Компания «Вестингауз» взялась за его разработку и быстро добилась успеха. После очистки урановой смолы (в таком виде уран встречается в природе) и получения окиси урана, ее превращали в тетрафторид (UF4), из которого путем электролиза выделялся металлический уран. Если в конце 1941 года в распоряжении американских ученых было всего несколько граммов металлического урана, то уже в ноябре 1942 года его промышленное производство на заводах фирмы «Вестингауз» достигло 6000 фунтов в месяц.
Одновременно шла работа над созданием ядерного реактора. Процесс производства плутония фактически сводился к облучению урановых стержней нейтронами, в результате чего часть урана-238 должна была обратиться в плутоний. Источниками нейтронов при этом могли быть делящиеся атомы урана-235, рассеянные в достаточном количестве среди атомов урана-238. Но для того чтобы поддерживать постоянное воспроизводство нейтронов, должна была начаться цепная реакция деления атомов урана-235. Между тем, как уже говорилось, на каждый атом урана-235 приходилось 140 атомов урана-238. Ясно, что у разлетающихся во все стороны нейтронов было гораздо больше вероятности встретить на своем пути именно их. То есть, огромное число выделившихся нейтронов оказывалось без всякой пользы поглощенным основным изотопом. Очевидно, что при таких условиях цепная реакция идти не могла. Как же быть? Сначала представлялось, что без разделения двух изотопов работа реактора вообще невозможна, но вскоре было установлено одно важное обстоятельство: оказалось, что уран-235 и уран-238 восприимчивы к нейтронам разных энергий. Расщепить ядро атома урана-235 можно нейтроном сравнительно небольшой энергии, имеющим скорость около 22 м/с. Такие медленные нейтроны не захватываются ядрами урана-238 — для этого те должны иметь скорость порядка сотен тысяч метров в секунду. Другими словами уран-238 бессилен помешать началу и ходу цепной реакции в уране-235, вызванной нейтронами, замедленными до крайне малых скоростей — не более 22 м/с. Это явление было открыто итальянским физиком Ферми, который с 1938 года жил в США и руководил здесь работами по созданию первого реактора. В качестве замедлителя нейтронов Ферми решил применить графит. По его расчетам, вылетевшие из урана-235 нейтроны, пройдя через слой графита в 40 см, должны были снизить свою скорость до 22 м/с и начать самоподдерживающуюся цепную реакцию в уране-235. Другим замедлителем могла служить так называемая «тяжелая» вода. Поскольку атомы водорода, входящие в нее, по размерам и массе очень близки к нейтронам, они могли лучше всего замедлять их. (С быстрыми нейтронами происходит примерно то же, что с шарами: если маленький шар ударяется о большой, он откатывается назад, почти не теряя скорости, при встрече же с маленьким шаром он передает ему значительную часть своей энергии — точно так же нейтрон при упругом столкновении отскакивает от тяжелого ядра лишь незначительно замедляясь, а при столкновении с ядрами атомов водорода очень быстро теряет всю свою энергию.) Однако обычная вода не подходит для замедления, так как ее водород имеет тенденцию поглощать нейтроны. Вот почему для этой цели следует использовать дейтерий, входящий в состав «тяжелой» воды.
В начале 1942 года под руководством Ферми в помещении теннисного корта под западными трибунами Чикагского стадиона началось строительство первого в истории ядерного реактора. Все работы ученые проводили сами. Управление реакцией можно осуществлять единственным способом — регулируя число нейтронов, участвующих в цепной реакции. Ферми предполагал добиться этого с помощью стержней, изготовленных из таких веществ, как бор и кадмий, которые сильно поглощают нейтроны. Замедлителем служили графитовые кирпичи, из которых физики возвели колоны высотой в 3 м и шириной в 1, 2 м. Между ними были установлены прямоугольные блоки с окисью урана. На всю конструкцию пошло около 46 тонн окиси урана и 385 тонн графита. Для замедления реакции служили введенные в реактор стержни из кадмия и бора. Если бы этого оказалось недостаточно, то для страховки на платформе, расположенной над реактором, стояли двое ученых с ведрами, наполненными раствором солей кадмия — они должны были вылить их на реактор, если бы реакция вышла из-под контроля. К счастью, этого не потребовалось. 2 декабря 1942 года Ферми приказал выдвинуть все контрольные стержни, и эксперимент начался. Через четыре минуты нейтронные счетчики стали щелкать все громче и громче. С каждой минутой интенсивность нейтронного потока становилась больше. Это говорило о том, что в реакторе идет цепная реакция. Она продолжалась в течение 28 минут. Затем Ферми дал знак, и опущенные стержни прекратили процесс. Так впервые человек освободил энергию атомного ядра и доказал, что может контролировать ее по своей воле. Теперь уже не было сомнения, что ядерное оружие — реальность.
В 1943 году реактор Ферми демонтировали и перевезли в Арагонскую национальную лабораторию (50 км от Чикаго). Здесь был вскоре построен еще один ядерный реактор, в котором в качестве замедлителя использовалась тяжелая вода. Он состоял из цилиндрической алюминиевой цистерны, содержащей 6, 5 тонн тяжелой воды, в которую было вертикально погружено 120 стержней из металлического урана, заключенные в алюминиевую оболочку. Семь управляющих стержней были сделаны из кадмия. Вокруг цистерны располагался графитовый отражатель, затем экран из сплавов свинца и кадмия. Вся конструкция заключалась в бетонный панцирь с толщиной стенок около 2, 5 м. Эксперименты на этих опытных реакторах подтвердили возможность промышленного производства плутония.
Главным центром «Манхэттенского проекта» вскоре стал городок Ок-Ридж в долине реки Теннеси, население которого за несколько месяцев выросло до 79 тысяч человек. Здесь в короткий срок был построен первый в истории завод по производству обогащенного урана. Тут же в 1943 году был пущен промышленный реактор, вырабатывавший плутоний. В феврале 1944 года из него ежедневно извлекали около 300 кг урана, с поверхности которого путем химического разделения получали плутоний. (Для этого плутоний сначала растворяли, а потом осаждали.) Очищенный уран после этого вновь возвращался в реактор. В том же году в бесплодной унылой пустыне на южном берегу реки Колумбия началось строительство огромного Хэнфордского завода. Здесь размещалось три мощных атомных реактора, ежедневно дававших несколько сот граммов плутония.
Параллельно полным ходом шли исследования по разработке промышленного процесса обогащения урана. Рассмотрев разные варианты, Гровс и Оппенгеймер решили сосредоточить усилия на двух методах: газодиффузионном и электромагнитном. Газодиффузионный метод основывался на принципе, известном под названием закона Грэхэма (он был впервые сформулирован в 1829 году шотландским химиком Томасом Грэхэмом и разработан в 1896 году английским физиком Рейли). В соответствии с этим законом, если два газа, один из которых легче другого, пропускать через фильтр с ничтожно малыми отверстиями, то через него пройдет несколько больше легкого газа, чем тяжелого. В ноябре 1942 года Юри и Даннинг из Колумбийского университета создали на основе метода Рейли газодиффузионный метод разделения изотопов урана. Так как природный уран — твердое вещество, то его сначала превращали во фтористый уран (UF6). Затем этот газ пропускали через микроскопические — порядка тысячных долей миллиметра — отверстия в перегородке фильтра. Так как разница в молярных весах газов была очень мала, то за перегородкой содержание урана-235 увеличивалось всего в 1, 0002 раза. Для того чтобы увеличить количество урана-235 еще больше, полученную смесь снова пропускают через перегородку, и количество урана опять увеличивается в 1, 0002 раза. Таким образом, чтобы повысить содержание урана-235 до 99%, нужно было пропускать газ через 4000 фильтров. Это происходило на огромном газодиффузионном заводе в Ок-Ридж.