Обстановка, однако, оставалась неспокойной. В 1442 и 1443 гг. великий магистр Жан де Ласти (1437—1454) делает попытки договориться с аз-Захиром, однако в ответ в августе 1444 г. под стенами родосской крепости вновь появляются египетские боевые корабли. Сорок дней продолжалась осада острова, но и на сей раз рыцари отстояли свой дом, потеряв лишь крошечный островок Кастеллориццо неподалеку от анатолийского побережья.
Крах обоих предприятий заставил Египет пойти на переговоры, и в 1445 г. орден подписал тяжело выстраданный мирный договор с султанатом, определивший их взаимоотношения до конца XV столетия. Родосские рыцари уже не объявляли во всеуслышание о своих намерениях возглавить новый крестовый поход против ислама; свою миссию в семье европейских народов они видели теперь в том, чтобы спасти хотя бы небольшие «христианские» владения от претензий честолюбивых восточных соседей.
Весь 1449 г. проходит под знаком ожидаемого нападения то мамлюков, то османов. Денно и нощно несут рыцари службу, сменяя друг друга на стенах крепостей и фортов на близлежащих островах. Всегда наготове держат они факелы, чтобы в случае опасности разжечь костры, предупреждающие о приближении вражеских кораблей — «как турок, так и мавров, или любой другой нации, христианской или языческой, являющейся врагом нашего ордена». Чтобы убедить турецкого султана Мурада II в отсутствии враждебности к туркам, в июле 1450 г. де Ласти издает специальный указ, запрещающий любые недружелюбные акции против Османской империи, и торжественно зачитывает его в присутствии турецкого посла. Документ гласит, что орден подтверждает отношения «доброго, честного и верного мира» с «Моратбеем Великим Турком» и запрещает жителям Родоса «под страхом смерти и лишения имущества» покупать товары или рабов, захваченных третьими странами на турецких судах.
В 1453 г. обстановка на Востоке резко изменилась: 29 мая после двухмесячной осады молодой османский султан Мехмед II взял Константинополь. Византийская империя перестала существовать, а гордый победой турецкий правитель добавил к пышному титулу прозвище Фатах (Завоеватель). Он перенес столицу своего государства в древний город, начавший новый период своей истории под названием Стамбул.
На Родосе падение Константинополя вызвало вполне обоснованную тревогу. Ожидалось, что турки после своего триумфа на материке со дня на день примутся за ликвидацию христианских «гнезд» на близлежащих островах. В 1454 г. Мехмед II потребовал от Родоса выплачивать ему ежегодно дань в размере 2 тыс. дукатов, однако чувство собственного достоинства не позволило рыцарям согласиться на это. Они предпринимают отчаянные попытки укрепить гарнизон Родосской крепости, призвав сюда соратников из западноевропейских владений, создают запасы продуктов питания на случай осады, еще раз проверяют и подправляют фортификации.
Одновременно великий магистр ордена Джаймс Миллийский (1454—1461) активно поддерживает усилия римской курии сколотить коалицию западных держав для крестового похода против турок, однако единодушия среди возможных его участников достичь не удалось. Каждый из них преследовал собственные цели и не желал поступиться своими интересами ради восстановления Византии. Франция, только что закончившая разорительную Столетнюю войну, вообще не желала пускаться в бездну новой авантюры, в Германии очередной крестовый налог восприняли как чересчур тяжкое бремя для «самой бедной страны мира»; остальные государства соглашались участвовать лишь при условии одновременности выступления «других».
В результате многочисленных переговоров и угроз папы Каликста III наложить всеобщий интердикт на свет все же появился «хилый ребенок», и в 1456 г. небольшое войско на трех галерах во главе с кардиналом — адмиралом Лодовико Скарампо отправилось в Эгейское море. За то время, пока Европа судила да рядила, под разными предлогами оттягивая свое содействие «христианскому делу», туркам удалось отторгнуть у ордена острова Сим, Нисирос и Кос (1455 г.) и даже разорить одну деревню на самом Родосе. После того как в 1456 г. Мехмед II присоединил к своим владениям находившийся неподалеку генуэзский остров Хиос, над Родосом нависла уже непосредственная опасность, и прибытие Скарампо с его 5 тыс. солдатами было встречено иоаннитами с огромным облегчением.
Занятый своими захватническими планами в Европе, турецкий султан пока оставил Родос в покое. В 1459 г. он захватил Сербию, в следующем — Морею и Аттику, а еще через год продолжил завоевания в Малой Азии, подчинив Трапезундскую империю — последний осколок погибшей Византии. Таким образом, Родос оказался как бы во враждебном кольце и из ближайших союзников мог рассчитывать только на Венецию. Следуя логике, «единственный оплот христианства на Востоке» должен был затаиться и сидеть тихо-смирно на уязвимом Родосе или по крайней мере не портить отношения с соседями. Но нет — в документах 50—60-х годов XV в. то и дело встречаются упоминания о пиратских вылазках иоаннитов, пытавшихся задержать и присвоить венецианские торговые суда со всеми находившимися на борту товарами. Естественно, могущественная морская республика косо взирала на разбойничьи предприятия рыцарей, подрывавших ее коммерцию, и не раз вступала в конфликт с «воинством божьим».
Братство никак не могло угомониться и в другом вопросе, в котором выдвигаемые им на первый план соображения престижа на деле маскировали меркантильные расчеты. Речь вновь пойдет о Кипре, где правила беспокойная династия Лузиньянов. После смерти короля Жана II в 1458 г. на трон объявилось сразу два претендента: жених его дочери Шарлотты — Людовик Савойский и незаконнорожденный сын Жак. Последний принял мусульманство и, воспользовавшись помощью египетского султана, сверг Людовика, которого активно поддерживали госпитальеры. Ордену было что терять, ведь на Кипре он сохранил огромные доходные поместья. Война за кипрскую корону закончилась поражением Людовика и иоаннитов, чье вмешательство в дела маленького островного королевства чуть не стоило им «дружбы» с мамлюкским Египтом.
Между тем над Родосом сгущались тучи; после того как госпитальеры неоднократно (в 1462, 1464 и 1466 гг.) отклоняли требования Мехмеда II платить ему дань, последовал полный разрыв отношений между орденом и Турцией. Правда, после захвата османами о. Лесбос (1462 г.) великий магистр Раймон Закоста (1461—1467) вынужден был пойти на некоторые уступки султану и преподнести ему богатый подарок; однако рыцарская спесь и на сей раз не позволила братьям назвать вещи своими именами: в сопроводительном послании ордена специально подчеркивалось, что этот дар ни в коей мере не может рассматриваться как факт признания его данником мусульман.
Мера эта, хотя и не вписывалась в рыцарский кодекс чести, была жизненно необходимой, так как на Родосе в то время находилось всего немногим более 300 рыцарей. Но очередь острова, видимо, еще не подошла, и военные действия Османской империи в Боснии, Валахии и Крымском ханстве, как и прежде, отвлекли внимание Мехмеда II. Более того, через одного из своих сыновей, правившего Карией — областью империи, ближайшей к Родосу, — он обращается к иоаннитам с предложением заключить мирный договор. Переговоры тянулись почти полтора года (1478—1479), но ни к чему не привели. Госпитальеры, которым только что удалось продлить соглашение с Египтом (1478 г.), упорно держались за свой статус «защитников христианства», не идя ни на какие уступки, за что и поплатились в недалеком будущем.
4 декабря 1479 г. турки произвели «разведку боем»: опустошили несколько деревень на о. Тилос и на самом Родосе, а 23 мая 1480 г. огромная флотилия турок подошла к цитадели иоаннитов и осадила ее. Положение защитников крепости не назовешь даже затруднительным, скорее всего оно было почти безнадежным: ведь прекрасно вооруженному и обученному, но крайне малочисленному гарнизону противостояло более 50 тыс. первоклассных турецких воинов, в том числе 3 тыс. янычар. Турки привезли с собой стенобитные машины, способные стрелять каменными ядрами до 600 кг весом, мины, инженеров для рытья подкопов. Во главе этого внушительного войска стоял сераскер Месих-паша (грек-ренегат Мануил Палеолог).