Осенью 1923 года Черкасов поступил в Ленинградский институт сценических искусств, на драматическое отделение. Чуть позже студенты поставили веселый пародийный номер «Танцевальное трио — Пат, Паташон и Чарли Чаплин». Чарли Чаплина изображал Петр Березов, Паташона — Борис Чирков, а роль Пата досталась Николаю Черкасову.

Трио получало множество приглашений и чуть ли не ежедневно появлялось на различных клубных вечерах, а затем и на профессиональной эстраде, — иногда по три-четыре раза в день. Нина Николаевна Вейтбрехт, студентка отделения истории искусств, впервые увидела Черкасова именно в образе долговязого Пата во время выступления в Саду отдыха. Через несколько дней они познакомились на студенческой вечеринке. «Как вы непохожи на вашего Пата!» — удивилась девушка. Черкасов улыбнулся в ответ: «Если бы вы знали, сколько времени я трачу, чтобы быть похожим на него!» В ноябре 1930 года они поженились, а следующей весной в семье родилась дочка.

По словам самого Черкасова, его путь как профессионального актера драмы начался на сцене ленинградского Театра юных зрителей. К тому времени у Черкасова сложилась репутация актера-эксцентрика, он уже сыграл несколько эпизодических киноролей — парикмахера Шарля в немом фильме «Поэт и царь» (1927), клоуна в «Его превосходительстве», Пата в «Моем сыне». Огромное впечатление на него произвела книга К.С. Станиславского «Моя жизнь в искусстве», которая бесконечно обогатила его, опрокинула многие его представления. Бессменный руководитель ТЮЗа Александр Александрович Брянцев сразу же дал Черкасову главную роль в новой постановке — в «Дон Кихоте» (1926).

В марте 1929 года актеру предложили перейти из ТЮЗа в театр «Мюзик-холл». После недолгих колебаний Черкасов согласился. Одной из причин такого решения была материальная. После смерти отца Черкасов помогал матери, сестре, продолжал заботиться о собственной семье. В «Мюзик-холле» платили все-таки вдвое больше, чем в ТЮЗе. Но вскоре он понял, что не мыслит свое существование без драматического театра и кино.

Весной 1931 года Черкасов переходит в Ленинградский театр «Комедия». Как драматический актер, он сыграет в нескольких пьесах классического и современного репертуара.

Его первая относительно большая работа в звуковом кино — роль Коли Лошака в фильме «Горячие денечки» Зархи — изобиловала смешными подробностями, забавными трюками.

Режиссер Вайншток предложил ему сняться в «Детях капитана Гранта». Неутомимого путешественника, географа Паганеля Черкасов играл с радостью, поскольку с детства любил этого героя Жюля Верна. В фильме он исполнил знаменитую песенку Паганеля «Капитан, капитан, — улыбнитесь!..»

В 1934 году Черкасов поступает в труппу Ленинградского академического театра драмы имени А.С. Пушкина. Его первая роль Сенечки Перчаткина в водевиле В. Шкваркина «Чужой ребенок» строилась на одной эксцентрике. Но уже в следующем спектакле «Вершины счастья» по пьесе Дос Пассоса он убедительно сыграл сыщика Айка Ауэрбаха. Среди его последующих ролей: монах Варлаам («Борис Годунов»), Осип («Ревизор»), Крогстедт («Нора»), Буланов («Лес»)…

Черкасов давно мечтал о роли Петра I. И когда на студии «Ленфильм» собирались экранизировать роман А.Н. Толстого «Петр Первый», он обратился со своим предложением к руководителям киностудии. В ответ постановщик фильма режиссер В.М. Петров воскликнул: «Ряшку для этого нужно иметь!», и предложил Черкасову сыграть главного противника петровских преобразований, царевича Алексея. Выбор Петрова был неожидан и для окружающих и для самого актера. Но, поразмыслив, Черкасов согласился.

Прочитав сценарий, Черкасов засел за книги. Он внимательно изучал огромные фолианты, углублялся в исторические исследования, долго рассматривал старинные гравюры и портреты петровских времен. Создавая образ царевича Алексея, Черкасов видел в нем человека, не лишенного характера, активных волевых черт. При просмотре отснятого материала будущего фильма А.Н. Толстой отметил верность и, главным образом, полноту характеристики Алексея. Это было высшей похвалой для молодого актера.

Когда начались съемки второй серии фильма, Черкасову предложили роль Петра I в спектакле Театра им. А.С. Пушкина. «По вечерам я играл в театре Петра I, а по утрам снимался в роли царевича Алексея, так что товарищи мои надо мной подтрунивали, сложив шутливое двустишие: „С утра и до утра — то Алексея, то Петра“», — вспоминал Черкасов.

В перерыве между съемками режиссеры Зархи и Хейфиц вручили ему сценарий нового фильма «Беспокойная старость». Быстро прочитав его, Черкасов решил сделать все возможное и невозможное, чтобы получить роль профессора Полежаева, хотя тому по сценарию было семьдесят пять лет, а ему лишь тридцать два. Первая проба на роль ученого получилась неудачной. Черкасов добился повторных проб и был утвержден на роль.

Образ профессора Полежаева был навеян образом великого ученого К.А. Тимирязева. Черкасов изучал его биографию, знакомился с его статьями и письмами, стремясь понять его внутренний мир, его психологию. Николай Константинович вспоминал: «Играя Полежаева как мудрого старика, человека с глубоким, ясным умом и несколько „беспокойным“ характером, я вместе с тем старался раскрыть его необычайную душевную молодость, показать его несвободным от чисто юношеских и даже эксцентрических повадок… Постепенно я настолько сжился с образом профессора Полежаева, что естественно, непринужденно мог показать его в любой ситуации — показать, например, как он занимается гимнастикой или танцует мазурку в день своих именин, как ищет завалившуюся за шкаф книгу, как беседует с дворником у ворот своего дома».

Премьера «Депутата Балтики» состоялась 1 января 1937 года в Ленинградском Доме кино и вызвала бурю восторга. Черкасов опроверг все сомнения и недоумения. Его профессор стал классической ролью отечественного кино. На Международной выставке в Париже фильм был удостоен «Гран при».

1 декабря 1938 года на экраны вышла картина С. Эйзенштейна «Александр Невский» с Черкасовым в главной роли. И вновь о работе актера заговорили как об открытии, созвучном времени. Черкасову удалось раскрыть все богатство характера легендарного полководца — сложного, сильного, волевого, вобравшего в себя лучшие черты могучего русского народа.

В апреле следующего года зрители увидели еще один фильм с его участием — «Ленин в 1918 году». Черкасов создал достоверный образ писателя Алексея Максимовича Горького. Роль небольшая, но запоминающаяся.

Летом в семье Николая Константиновича случилось горе — умерла новорожденная дочь. Чтобы приглушить боль, Черкасовы отправляются в гастрольную поездку на Дальний Восток. Задушевные встречи со зрителями, а главное — забота, внимание, любовь мужа помогли Нине Николаевне пережить трагедию.

В начале 1941 года в семье родился сын Андрей. В августе Академический театр драмы эвакуировался в Новосибирск, вместе с ним уехали Черкасов, его жена и сынишка. Старшая дочь осталась в Ленинграде (она погибнет во время блокады вместе с тестем Черкасова).

На новом месте Николай Константинович создал концертную бригаду из артистов своего театра и поехал с гастролями на корабли Балтийского флота. Через несколько месяцев в Новосибирск из Алма-Аты, где работала Центральная объединенная киностудия, пришло письмо от Эйзенштейна. Режиссер предложил Черкасову роль Ивана Грозного.

Съемки начались в 1943 году. Черкасов видел в своем герое прежде всего гениального государственного деятеля, полководца. «Мужественный, величавый, волевой образ Ивана Грозного, бесстрашного в борьбе за высшие интересы государства, насыщенный сложным психологическим содержанием, поставленный в острые по своему драматизму положения, в ситуации подлинного трагического характера, с первых же дней работы над ролью поглотил все мое внимание и силы», — писал актер.

28 октября 1944 года состоялся просмотр первой серии фильма на большом художественном совете. Сталин остался ею доволен.

На волне успеха киногруппа Эйзенштейна приступила к работе над продолжением картины. Но судьба ее оказалась печальной.