Несмотря, однако, на это сопротивление, в ноябре 1525 года был объявлен развод великого князя с Соломониею, которую постригли под именем Софьи в Рождественском девичьем монастыре и потом отослали в суздальский Покровский монастырь. Так как на это дело смотрели с разных точек зрения, то неудивительно, что до нас дошли о нем противоречивые известия: в одних говорится, что развод и пострижение последовали согласно с желанием самой Соломонии, даже по ее просьбе и настоянию; в других, наоборот, пострижение ее представляется делом насилия; распустили даже слухи, что скоро после второго брака великого князя у Соломонии родился сын Георгий. В генваре следующего 1526 года Василий женился на Елене, дочери умершего князя Василия Львовича Глинского, родной племяннице знаменитого князя Михаила; выбор замечательный, ибо действительно Елена, воспитанная иначе, чем тогдашние московские боярышни, имела более средств нравиться. Через три года, 25 августа 1530, Елена родила первого сына, Иоанна, потом через год и несколько месяцев – другого сына, Георгия.

Но едва минуло старшему малютке, Иоанну, три года, как отец его, великий князь Василий, занемог предсмертною болезнию. После выхода крымцев из московских областей, в сентябре 1533 года, Василий с женою и с детьми отправился в Троицкий монастырь к 25 числу, к празднику чудотворца Сергия; от Троицы поехал на Волок-Ламский, чтоб потешиться любимою своею забавою, охотою, и на дороге, в селе Озерецком, заболел: на левом стегне на сгибе показалась багровая болячка с булавочную головку. В первых числах октября великий князь приехал в Волоколамск уже в большом изнеможении; в тот же день он еще мог быть на пиру у одного из любимцев своих, тверского дворецкого Ивана Юрьевича Шигоны Поджогина; но на другой день с большою нуждою дошел до бани и за столом сидел в постельных хоромах также с нуждою. На следующий день была превосходная для охоты погода – великий князь не утерпел, послал за ловчими и поехал в село свое Колпь; дорогою охота была неудачна, и Василий все жаловался на боль. Приехавши в Колпь, он сел за стол, но сидел с нуждою; несмотря, однако, на это, послал к брату Андрею Ивановичу звать его на охоту и, когда тот приехал, отправился в поле с собаками, но ездил немного, не далее двух верст от села; возвратившись с охоты в Колпь, обедал вместе с братом и тут в последний раз сидел за столом; с этих пор он принимал немного пищи уже в постели. Видя усиление болезни, он послал за князем Михаилом Львовичем Глинским и за двумя лекарями своими, иностранцами Николаем и Феофилом. По совету с князем Глинским, который, как видно, был во всем опытен, лекаря начали прикладывать к болячке пшеничную муку с пресным медом и лук печеный; от этого болячка начала рдеть и загниваться. Прожив две недели в Колпи, великий князь захотел возвратиться в Волок; на лошади ехать он не мог, боярские дети и княжата несли его пешком на руках. В Волоке великий князь велел прикладывать мазь; стало выходить много гною, боль увеличилась, в груди начала чувствоваться тягость; лекаря дали ему чистительное, но это средство не помогло, аппетит пропал. Тогда великий князь послал стряпчего своего Мансурова и дьяка Меньшого Путятина тайно в Москву за духовною грамотою отца своего и за своею, которую написал перед отъездом в Новгород и Псков, в Москве не велел об этом сказывать никому, ни митрополиту, ни боярам. Когда грамоты были привезены, Василий велел прочитать их себе тайно от братьев, бояр и от князя Глинского, после чего свою духовную велел сжечь. Потом велел Путятину опять принести духовные грамоты, призвал Шигону Поджогина и советовался с ним и с Путятиным, кого из бояр допустить в думу о духовной и «кому приказать свой государев приказ»; из бояр на Волоке были тогда с великим князем: князь Димитрий Федорович Бельский князь Иван Васильевич Шуйский, князь Михайло Львович Глинский да двое дворецких-князь Кубенский и Шигона. Приехал брат Василиев, князь Юрий Иванович; но великий князь скрывал от него свою болезнь и не хотел, чтоб он долго оставался в Волоке, несмотря на все желание Юрия остаться; младший же брат, князь Андрей Иванович, остался при больном. Между тем из болячки вышло гною больше таза, вышел стержень больше полуторы пяди, но не весь; великий князь обрадовался, думал, что получит облегчение от болезни; начали прикладывать к болячке обыкновенную мазь, и опухоль опала. Когда приехал из Москвы боярин Михайло Юрьевич Захарьин, за которым посылали, то великий князь начал думать с боярами и с дьяками, как ему ехать в Москву, и приговорил ехать с Волока в любимый его Иосифов монастырь; поехал он в каптане, где была постлана постель; в каптане сидели с ним князь Шкурлятев и князь Палецкий, которые переворачивали его со стороны на сторону, потому что сам он двигаться не мог. Когда приехали в Иосифов монастырь, Шкурлятев и Палецкий взяли великого князя под руки и повели в церковь; здесь дьякон, начавши читать ектению за государя, не мог продолжать от слез, игумен и вся братия горько плакали и молились, великая княгиня с детьми, бояре и все люди рыдали. Когда начали обедню, великий князь вышел и лег на одре на паперти, где и слушал службу. Переночевав в монастыре, Василий поехал в Москву, а брата Андрея отпустил в его удел; решено было, что больной въедет в Москву тайно, потому что в это время здесь было много иноземцев и послов. 21 ноября великий князь приехал в подмосковное свое село Воробьеве и пробыл здесь два дня, страдая от жестокой болезни; митрополит, владыки, бояре, дети боярские приезжали навещать его. Василий приказал наводить мост на Москве-реке под Воробьевым, против Новодевичьего монастыря, потому что река еще не крепко стала, и на третий день выехал из Воробьева в каптане, запряженной двумя санниками (лошадьми, приученными ходить в санях), но, как скоро лошади начали входить на мост, мост обломился, каптану же дети боярские успели удержать от падения, обрезав гужи у санников. Больной должен был возвратиться назад, посердился на городничих, смотревших за строением моста, но опалы на них не положил; потом он уже въехал в Москву на пароме под Дорогомиловом. В тот же самый день приехал брат его, князь Андрей Иванович.

Расположившись в дворце, великий князь призвал к себе бояр – князя Василия Васильевича Шуйского, Михайлу Юрьевича Захарьина, Михайлу Семеновича Воронцова, казначея Петра Ивановича Головина, дворецкого Шигону-и велел при них писать духовную грамоту дьякам своим-Меньшому Путятину и Федору Мишурину; потом в думу о духовной грамоте к прежним боярам прибавил еще князя Ивана Васильевича Шуйского, Михайлу Васильевича Тучкова и князя Михайлу Львовича Глинского; последнего, поговоря с боярами, прибавил он потому, что он был родной дядя великой княгине Елене; в это же время приехал в Москву князь Юрий Иванович. По написании духовной Василий начал думать с митрополитом Даниилом, владыкою коломенским Вассианом и духовником своим, протопопом Алексеем, о пострижении, потому что давно была у него эта мысль; еще на Волоке он говорил духовнику и старцу Мисаилу Сукину: «Смотрите, не положите меня в белом платье; хотя и выздоровлю – нужды нет, мысль моя и сердечное желание обращены к иночеству»; и платье с Волока велел взять с собою в дорогу готовое; на пути приказывал Шигоне и Путятину то же самое, чтоб не положили его в белом платье. Тогда же великий князь тайно приобщался и маслом соборовался, а в субботу перед Николиным днем соборовался уже явно; на другой день в воскресенье велел приготовить себе служебные дары; когда дали знать, что их несут, встал с постели, опираясь на боярина Михайлу Юрьевича Захарьина, и сел в кресла; когда же вошел духовник с дарами, Василий стал на ноги, приобщился со слезами и лег в постелю, после чего, призвав к себе митрополита, братьев Юрия и Андрея, всех бояр, начал говорить: «Приказываю своего сына, великого князя Ивана, богу, пречистой богородице, святым чудотворцам и тебе, отцу своему, Даниилу, митрополиту всея Руси; даю ему свое государство, которым меня благословил отец мой; а вы, братья мои, князь Юрий и князь Андрей, стойте крепко в своем слове, на чем вы мне крест целовали, о земском строении и о ратных делах против недругов моего сына и своих стойте сообща, чтоб православных христиан рука была высока над бусурманством; а вы, бояре, боярские дети и княжата, как служили нам, так служите и сыну моему, Ивану, на недругов все будьте заодно, христианство от недругов берегите, служите сыну моему прямо и неподвижно». Отпустивши братьев и митрополита, умирающий стал говорить боярам: «Знаете и сами, что государство наше ведется от великого князя Владимира киевского, мы вам государи прирожденные, а вы наши извечные бояре: так постойте, братья, крепко, чтоб мой сын учинился на государстве государем, чтоб была в земле правда и в вас розни никакой не было; приказываю вам Михайлу Львовича Глинского, человек он к нам приезжий; но вы не говорите, что он приезжий, держите его за здешнего уроженца, потому что он мне прямой слуга; будьте все сообща, дело земское и сына моего дело берегите и делайте заодно; а ты бы, князь Михайло Глинский, за сына моего Ивана, и за жену мою, и за сына моего князя Юрья кровь свою пролил и тело свое на раздробление дал».