Все последующие годы Бородин разрывался между своими многочисленными интересами и взятыми на себя обязанностями. Написанные в 1867–1870 годах романсы на собственные тексты «Спящая княжна», «Песня темного леса», «Море», «Отравой полны мои песни», «Фальшивая нота» показывают зрелость и оригинальность таланта. Друзья уговаривают композитора взяться за крупное сочинение, в котором полностью раскрылся бы его эпический дар. К тому же в 1869 году в одном из концертов РМО исполняется, наконец, под управлением Балакирева его Первая симфония. Ее бурный успех заставляет Бородина задуматься о дальнейших сочинениях. Стасов предложил ему сюжет «Слова о полку Игореве» для оперы. «Мне казалось, — писал он, что тут заключаются все задачи, какие потребны для таланта и художественной натуры Бородина: широкие эпические мотивы, национальность, разнообразнейшие характеры, страстность, драматичность, Восток в многообразнейших его проявлениях». По стасовским подробным наметкам Бородин сам принялся писать либретто. Но работа над оперой растянулась на много лет.
В 1875 году в одном из писем музыкант писал: «Множество хлопот, забот, нужной и ненужной возни… далеко не располагают к хорошему настроению духа и оставляют очень мало досугов для любимых занятий… Я только урывками кое-когда улучу минуту, чтобы посмотреть что-нибудь новое, послушать других и т. д. Самому работать на музыкальном поприще почти не приходится». В самом деле — непонятно, когда он вообще находит время для своих более чем многочисленных занятий. Главное из них — профессура, химия. Он много работает в лаборатории, его имя пользуется заслуженной известностью и уважением среди коллег во всем мире. Много времени отнимают лекции и практические занятия со студентами. В 1870–1871 годах он к тому же становится одним из редакторов научно-популярного журнала «Знание», так как считает необходимым широко пропагандировать достижения естественных наук. Немало сил и времени отнимают и Женские врачебные курсы — первое учебное заведение в России для женщин: сначала пришлось долго доказывать их необходимость, затем принимать самое активное участие в собственно организации, ну а потом — преподавать! Бородин читает лекции по химии для слушательниц, а, кроме того, усердно собирает средства, чтобы курсы продолжали функционировать — они существуют только на частные пожертвования.
Не способствует сочинению музыки и домашняя обстановка. Когда он, наконец, попадает домой — а он живет в самом здании Медико-хирургической (ныне — Военно-медицинская) академии, его встречают другие заботы. Жена слабого здоровья (у нее был туберкулез, в те годы неизлечимый), нуждается в особом внимании, а часто и уходе. У нее не может быть детей, но Бородины воспитывают девочек-сирот. Кроме того, доброжелательные и радушные хозяева всегда готовы принять гостей, и часто приезжие из провинции настолько заполняют квартиру, что хозяину приходится ютиться в общей комнате, уступив для ночевки собственный кабинет «Не то, что выберется два часа досужего времени в день, — нет! не выберется нравственного досуга. Нет возможности отмахнуться от стаи ежедневных забот и мыслей, не имеющих ничего общего с искусством, которые роятся и кишат постоянно перед вами. Некогда одуматься и перестроить себя на музыкальный лад, без чего творчество в большой вещи, как опера, немыслимо, — писал он в ответ на вопросы о „Князе Игоре“. — Для такого настроения у меня имеется в распоряжении только часть лета. Зимою я могу писать музыку только, когда болен настолько, что не читаю лекций, не хожу в лабораторию, но все-таки могу чем-то заниматься. На этом основании мои музыкальные товарищи, вопреки общепринятым обычаям, желают мне постоянно не здоровья, а болезни».
Музыканты не могли понять его отношения к делу, которое для них казалось самым важным, как к второстепенному. (Это даже несмотря на то, что один из его сотоварищей по Могучей кучке — Кюи — был профессором фортификации, настолько крупным специалистом в своей области, что имел чин генерала. Среди его учеников были практически все русские военачальники, включая Великих князей и знаменитого генерала Скобелева!). Очень характерен в этом плане отзыв о Бородине прекрасного музыканта, дирижера и композитора Э. Ф. Направника, многолетнего руководителя Мариинского театра: «Бородин обладал могучим, богатырским, эпическим и самобытным талантом. Богато одаренный от природы, он свои способности не развивал и мало ими пользовался…»
Между тем к своим сочинениям Бородин относился с такой же ответственностью, как и к другим занятиям. Его рукописи хранят следы настойчивой, упорной работы. В редкие свободные часы он отдается композиции со страстью и воодушевлением. Лето для этого — единственная отдушина. Обычно он уезжает на каникулярные месяцы куда-нибудь подальше от столицы, в глушь, снимает скромный домик, любит заняться крестьянским трудом. Собирает и записывает народные песни, делает их обработки.
В 70-е годы, кроме оперы, он работает и над Второй симфонией, но и эта работа растянулась на многие годы. Восемь лет отделяют ее замысел от окончательного воплощения. Прозвучав, наконец, в одном из концертов РМО в 1877 году, симфония не получила должной оценки. Слишком необычна ее музыка. Абонементная публика концертов, в основном «кавалергарды, пажи, лицеисты, правоведы, институтки разные, инститютрисы, директрисы» — так определил однажды Бородин постоянных слушателей — не смогли оценить новизны и яркости музыки. Только через два года, когда Римский-Корсаков дирижирует симфонией в концерте Бесплатной музыкальной школы, слушатели которой принадлежат к другим кругам — разночинной интеллигенции, студенческой молодежи — к симфонии приходит заслуженный успех, растущий с каждым последующим исполнением.
С годами меняется политическая обстановка в стране. Общественный подъем 60-х годов, вызванный реформами Александра II, к началу 80-х годов сменяется реакцией. В 1885 году правительство запрещает Женские врачебные курсы. Это тяжело влияет на Бородина. К тому же здоровье его давно подорвано — сказались постоянные непосильные нагрузки. Тем не менее активная жизнь продолжается. Еще в 1877 году Бородин побывал в Веймаре, где жил признанный патриарх европейской музыки Лист. Он высоко оценил первую симфонию Бородина и произнес знаменательные слова: «Следуйте вашим путем, никого не слушая. Вы во всем всегда логичны, изобретательны и совершенно оригинальны». В последующие годы Бородин еще дважды навещал Листа, который активно пропагандировал его музыку в Германии. Были почитатели его музыки и в Бельгии, в которой композитор также побывал дважды — впервые он ехал за рубеж не как ученый, на какой-то симпозиум или конгресс, а как композитор, на концерты из своих сочинений. Они состоялись в Брюсселе, Антверпене и Льеже, где в исполнении участвовали великолепные оркестры, крупные европейские дирижеры. Особенным успехом пользовалась симфоническая картина «В Средней Азии», прозвучавшая на концертных эстрадах чуть ли не всей Европы.
Наконец, к 1887 году, опера была почти закончена. К этому времени Бородин начал работу над Третьей симфонией (1886). В его портфеле были также два квартета, «Маленькая сюита» для фортепиано. Работа прервалась внезапно, вместе с жизнью.
Утром 1 (27) февраля 1887 года Бородин записывал Третью симфонию — она давно уже существовала в его воображении, но все не хватало времени для записи. Вечером того же дня в Академии происходил костюмированный бал для профессоров и их семей. Бородин нарядился в крестьянский костюм — темно-красную рубаху, высокие сапоги, в которые были заправлены синие шаровары. Был весел, смешил маленькое, но дружное общество остроумными шутками. Вдруг прислонился к стене и умолк. И тут же упал. Разорвалось сердце. «Словно страшное вражеское ядро ударило в него и смело его из Среды живых», — писал об этом ужасном событии Стасов.
Бородина похоронили в Некрополе Александро-Невской лавры в Петербурге, где покоится прах многих великих русских деятелей науки и искусства. Его незаконченные, а вернее — незаписанные — произведения были завершены Римским-Корсаковым и Глазуновым, которые часто слышали их в фортепианном исполнении автора.