Все было новым для меня в лаборатории д-ра Калабризи. Все отличалось от родного РВГ. Там за мной сохранилась лаборатория и кабинет с научной библиотекой, которую я собрал за 12 лет. Кроме того, д-р Ванебо вскоре пригласил меня в качестве научного консультанта. Так что я снова стал бывать на старом месте по нескольку раз в неделю, выполняя в виварии РВГ исследования по экспериментальной химиотерапии рака поджелудочной железы.

В лаборатории д-ра Калабризи на моих глазах (я пробыл там до лета 2002 г.) сменилось несколько научных сотрудников и лаборантов, приглашением и увольнением которых занимался преимущественно д-р Джим Дарновский. Меня пригласил д-р Калабризи. Дарновский был этим раздражен, и раздражение продолжалось до конца моей работы с ним. Все было по-другому на новом месте. В ежедневной жизни всеми делами заправлял Дарновский. Хотя в лаборатории было много одаренных ученых, каждый считал за необходимость ежедневно побеседовать или (не скрывалось от окружающих) «посоветоваться» с Дарновским. Целыми днями около его кубического кабинета с застекленными стенами клубились наши сотрудники. Дарновский беседовал подолгу с каждым посетителем. Когда он уставал от бесед, подавался сигнал, и вся лаборатория шла вместе с ним пить кофе. Я с самого начала оказался вне этого алгоритма, что тоже поначалу раздражало и озадачивало нашего менеджера, а потом вызывало глухую неприязнь. Примерно такую же реакцию вызывал у Дарновского китайский химик-органик, занимавшийся синтезом аналогов тауролидина. Он тоже жил особняком в лаборатории. Внешне же со стороны Дарновского мои наклонности индивидуалиста до поры до времени словно бы не замечались. Он соблюдал вежливость на еженедельных конференциях в присутствии д-ра Калабризи, который очень поддерживал замыслы и результаты моих экспериментов по лечению тауролидином мышей, зараженных меланомой.

В лаборатории велись вполне современные по техническому уровню исследования по изучению апоптоза, который стимулировался тауролидином. Апоптоз — это смерть клетки, в том числе раковой клетки, посредством саморазрушения. По данным лаборатории, тауролидин активизировал фермент прокаспазу-3, которая и нажимала на курок механизма апоптоза раковых клеток. То есть из бессмертных раковые клетки становились смертными. Этот эффект тауролидина противостоял мутациям, обнаруженным в раковых клетках, которые спасают их от апоптоза. Мне это было безумно интересно. Да и технически оснащенные эксперименты, выполненные Фрэдом Голеттом — лаборантом Дарновского — подстегивали меня к размышлениям о будущих исследованиях, где анализ апоптоза, включенного тауролидином, сочетался бы с изучением механизма возникновения, накопления и распространения мутантов меланомы, устойчивых к этому препарату.

Осенью 2000 года д-р Калабризи направил меня в Нью-Йорк представить результаты экспериментов по химиотерапии меланомы у мышей. Конференция происходила в отеле «The Marriott Marquis» в самом сердце Бродвея. С утра до ланча, а потом — до раннего послеполудня, я проводил время на докладах или рассматривал постеры участников конференции. Вечерами мы с Милой бродили по Нью-Йорку, заглядывали в кафешки и ресторанчики, бесконечно фотографируя этот необыкновенный город, напомнивший своим беспрерывным движением Москву. Мы тосковали по Москве и пытались утолить жажду ностальгии чем-то похожим на давнишнюю жизнь. «Пушкинский музей» и «Эрмитаж» — на «Метрополитен музей»; театры Вахтангова, «Современник», Сатиры — на театры вокруг Бродвея, улицу Горького — на Бродвей и Пятую авеню. А поздно вечером поднимались в ресторан-панораму на последнем этаже нашего отеля и не мигая смотрели на золотые огни Столицы Мира.

Д-р Калабризи приводил своих многочисленных научных друзей из Раковых центров США рассматривать наш постер, который был озаглавлен «Лечение тауролидином экспериментальной меланомы человеческого типа на ранней стадии и на стадии развившейся первичной опухоли». Особенно он гордился сравнением фотографий контрольных животных, на которых были крупные, в несколько сантиметров, черные изъязвленные первичные опухоли, сочетавшиеся с очагами меланомы в легких у нелеченных мышей, с едва развившимися меланомами на хвостах и в легких мышей, леченных тауролидином. Он любил повторять: «Каждая из таких фотографий стоит 10 тысяч долларов!»

По возвращении в Провиденс из Нью-Йорка я приступил к экспериментальному подтверждению того, что таурилидин, как и любой другой химиотерапевтический препарат, приводит к селекции устойчивых к нему спонтанных мутантов, которые могут рассматриваться как источники потенциальных метастазов. К этому времени со мной работал сообразительный и оснащенный техническими навыками лаборант Ховарт Луков. Прадед его эмигрировал в США из России и стал банкиром. По семейному преданию, русские предки Ховарда занимались торговлей луком. Эксперименты были выполнены in vitro — в больших фляжках с плоским дном. Это позволяло засевать клетками меланомы обширную поверхность фляжки. Клетки меланомы, как и других опухолей, обладают способностью прилипать к пластиковому дну сосуда с питательной средой, укореняться и давать начало колонии. Некоторые клетки время от времени отрываются от дна фляжки и переходят в плавающее состояние внутри питательной среды. Гипотеза состояла в том, что субпопуляция клеток меланомы, растущих на поверхности дна фляжки (adherent subpopulation), может представлять собой модель первичной меланомы. Плавающая в среде субпопуляция живых клеток (floating subpopulation) является моделью метастазирующих клеток, развившихся в присутствии тауролидина. Мы наблюдали, как в присутствии тауролидина меланомные клетки (человеческого и мышиного типа) активно переходили из придонной субпопуляции в плавающую субпопуляцию. Действительно, большая часть плавающих в среде клеток вскоре отмирала, и причиной их смерти был апоптоз. Однако малая часть плавающей субпопуляции оставалась одновременно устойчивой к высоким концентрациям тауролидина (75 рМ) и жизнеспособной — т. е. эти клетки могли давать начало новым колониям. Я доложил результаты этих исследований на лабораторной конференции, сформулировав гипотезу, которая выглядела так: «Несмотря на способность тауролидина подавлять рост меланомы, индуцировать апоптоз, воздействовать на клеточный цикл и менять морфологию раковых клеток, часть клеток из плавающей субпопуляции выживает, представляя собой подобие потенциальных метастазов в условиях пораженного меланомой организма». Д-р Калабризи поддержал гипотезу, несмотря на то, что она развенчивала магический эффект тауролидина.

К этому времени у шефа начался тяжелый завершающий рецидив рака челюсти, который и привел к его смерти в 2003 году. В некрологе «Государственный человек в онкологии», подписанном Е. Г. Бутильер, приведена цитата из высказывания бывшего директора Национального Ракового института С. Бродера: «Пол Калабризи был одним из самых блистательных ученых и клиницистов, которых я когда-либо встречал. Он был непревзойденным во многих областях, но главной чертой была его необыкновенная преданность больным».

Вскоре после завершения и отправки в печать статьи о раковых мутантах, устойчивых к тауролидину, я вернулся в РВГ, где продолжил работу с д-ром Ванебо по химиотерапии экспериментального рака поджелудочной железы. Кроме того, я был приглашен доктором В. Фалангой в Отдел дерматологии и хирургии кожи консультировать исследования по экспериментальной меланоме.

ГЛАВА 33

Воспоминания о бактериофаге

В мае 1995 года Максим закончил аспирантуру Йельского университета по специальности русская литература. Диссертация, за которую он был удостоен степени доктора философии, была посвящена поэтике рассказов Владимира Набокова. Мы сделали сыну подарок: всей семьей отправились в Париж. У меня была еще одна причина: меня пригласили в Пастеровский институт выступить с лекцией о поездках д’Эрелля в столицу советской Грузии — Тбилиси. В Пастеровском институте в 20-30-е годы Феликс д’Эрелль руководил лабораторией бактериофага. Тбилисский период работы первооткрывателя бактериофага был почти неизвестен на Западе (см. Главу 12 этой книги). Ко времени нашей поездки в Париж я закончил, а Мила перевела на английский язык, мою статью-мемуар «Феликс д’Эрелль в России», которая и должна была стать основой моей лекции. Известно было, что ближайший ученик и сотрудник Феликса д’Эрелля грузинский микробиолог Георгий Элиава несколько раз приезжал работать в Пастеровский институт (1918–1921; 1925–1927 и 1931–1932). Известно было также, что Г. Элиава был расстрелян по приказу Лаврентия Берии в 1937 году в Тбилиси, а Феликс д’Эрелль за отказ готовить лечебный бактериофаг для немецкой армии, оккупировавшей Париж, был брошен в тюрьму, где пробыл до 1944 года, когда столица Франции была освобождена американскими войсками и отрядами французского Сопротивления.