Препараты, которые могли обладать такими свойствами, были синтезированы в лаборатории профессора А. С. Хохлова (Институт химии природных соединений). Работу с этими препаратами я выполнял в лаборатории В. А. Благовещенского. Оказалось, что эти аналоги пенициллина, в особенности, сульфоксид феноксиметилпенициллина и сульфон бензилпенициллина способны были подавлять in vitro бета-лактамазу стафилококков, позволяя пенициллину тормозить развитие этих микроорганизмов. То есть пенициллину — самому первому и весьма активному (первоначально) антибиотику — возвращалась способность подавлять рост стафиликокков, несмотря на то, что они продуцировали бета-лактамазу. В то же время, даже в условиях этих экспериментов in vitro конкурентные ингибиторы не могли в полной мере препятствовать действию пенициллиназы стафилококка на бета-лактамное кольцо пенициллина.

Я задавался вопросом: «Как поведут себя соединения А. С. Хохлова в условиях экспериментальной стафилококковой инфекции — in vivo?» Очень часто неутешительные или малоутешительные результаты лабораторных опытов, поставленных в пробирках или на чашках Петри (in vitro), приводят ученых к преждевременному унынию или, наоборот, активность, выявленная in vitro, вселяет неоправданный оптимизм. В химиотерапии рака или инфекционных заболеваний прямая корреляция между опытами в пробирках или на экспериментальных животных наблюдается не всегда. Да это и понятно: в организме экспериментального животного препарат может разрушаться, прежде чем достигает своей цели. Или, напротив, действие лекарственного препарата может усиливаться, присоединяясь к факторам естественного иммунитета: фагоциты, антитела, лизоцим и др. Было замечено, что вид животного может влиять на результаты экспериментов. Точно также нельзя полностью экстраполировать в клинику данные, полученные в виварии на тех или иных видах экспериментальных животных. Я решил проверить препараты А. С. Хохлова в комбинации с пенициллином в отношении культур стафилококка, выделенных от тяжелых больных и устойчивых к пенициллину и обоим конкурентным ингибиторам. В опытах, которые проводились в виварии института, было использовано около 500 экспериментальных животных: белые мыши, белые крысы и золотистые хомячки. Мышей и крыс я заражал стафилококкками внутривенно, а хомячков — внутримышечно.

Виварий располагался в одноэтажном здании, вытянутом вдоль главной аллеи Института им. Гамалея. Клетки с мышами, крысами, хомячками и морскими свинками размещались внутри помещения. Клетки с кроликами, даже зимой, находились на открытом воздухе. В том же здании была фотолаборатория и лаборатория электронной микроскопии. Было у меня и постоянное содружество с гистологической лабораторией для того, чтобы наблюдать под микроскопом патологические изменения в органах и тканях животных. Работа была проведена огромная, а результаты оказались не такими блистательными, как ожидалось, в особенности, для химиков-органиков, которые с энтузиазмом синтезировали ингибиторы пени-циллиназы. С такими данными нельзя было идти в клинику и надеяться на излечение больных, зараженных Staphylococcus aureus. Однако во всяком эксперименте, пускай даже не столь удачном, как воображалось при его планировании, есть побочные данные, которые нередко отбрасываются. А иногда именно в них заключена истинная новизна. Так Александр Флеминг (Alexandre Fleming, 1881–1955) открыл пенициллин совершенно случайно. Он оставил чашку Петри с ростом культуры стафилококка на лабораторном столе. На поверхности питательной среды с колониями Staphylococcus aureus выросла плесень, которая растворила часть микробных колоний. Флеминг предположил, а потом доказал, что плесень выделяет антибиотик — пенициллин, за открытие которого его удостоили Нобелевской премии (1945).

При экспериментальной стафилококковой инфекции, вызванной внутривенным заражением белых мышей, возникает сепсис, и прежде всего поражаются почки. Во время вскрытия этих животных наблюдаются множественные абсцессы, окружающие и пронизывающие ткань почек. Для того, чтобы узнать, как много бета-лактамазы содержится в пораженных почках, ткань их измельчали в специальном гомогенизаторе и проводили химический анализ. Вполне понятно, что в качестве контроля мы исследовали гомогенаты почек здоровых, незараженных животных. К моему удивлению каждый раз удавалось обнаруживать, что в ткани здоровых почек тоже есть некий фермент, разрушающий специфический субстрат — пенициллин. Порывшись в научной литературе, я обнаружил статью, опубликованную в середине 50-х о наличии клеточной пенициллиназы в печени морских свинок. Более того, когда мы начали вводить здоровым белым мышам пенициллин или метициллин, пенициллиназа в ткани почек животных начинала нарастать. Этот биологический феномен имел двоякое значение для клиники. С одной стороны, организм быстрее освобождался от антибиотика. С другой стороны, действие пенициллинов на стафилококки, инфицировавшие организм, ослабляется не только за счет микробной бета-лактамазы, но и из-за действия фермента почечных клеток. А это значило, что доза пенициллинов должна рассчитываться с дополнительной поправкой. Так ли это? И не могут ли конкурентные ингибиторы, синтезированные химиком-органиком А. С. Хохловым подавлять активность не только микробной, но и тканевой пенициллиназы? Началась новая серия экспериментов. Животных на этот раз ничем не заражали. Одна группа мышей служила контролем. Другой — вводили пенициллин. Третьей — ингибитор бета-лактамазы. Мышам четвертой (главной) группы вводили пенициллин вместе с ингибитором бета-лактамазы — сульфоксид феноксиметилпенициллина. Оказалось, что наша гипотеза была правильной: ингибитор подавлял не только микробную пенициллиназу, но и фермент почечных клеток. Феномен был чрезвычайно интересным, и прежде всего, с общебиологической точки зрения, показывая единство живого — от бактерий до высших организмов.

Глава 10

Не только малярия, но и стафилококки

К этому времени (начало 70-х) нашему сыну Максиму исполнилось 4–5–6 лет. Мы переехали в новый двенадцатиэтажный кооператив Института атомной энергии имени Курчатова на улице Маршала Бирюзова. До Института имени Гамалея было рукой подать: несколько автобусных остановок. Мила работала на высших курсах иностранных языков при Министерстве Внешней Торговли. Окна фасада нашего дома глядели на Больницу № 52. Неподалеку был Покровско-Стрешневский парк. За домом росли сосенки и рябинки, упиравшиеся в забор, отделявший нас от Института им. Курчатова, где работали многие жильцы нашего дома. Тут же поселилось несколько моих институтских приятелей: вирусолог И. Ирлин, микробиолог С. Гранникова, радиобиолог И. Самойленко. Быт налаживался. Мы стали завсегдатаями театров. Созывали гостей на широкие застолья. Это были коллеги по институту, по кафедре, где работала Мила, по моим писательским делам, наши общие друзья.

Завязывались у меня научные и дружеские отношения с лабораторией стафилококковых инфекций (А. К. Акатов, В. П. Зуева, Г. Л. Ратгауз, М. Л. Хатеневер). Моя научная группа увеличилась. В трех комнатах, которые нам выделили, работали аспиранты, коллеги из других институтов, выполнявшие совместные со мной исследования, лаборанты. Помещение находилось на втором этаже и примыкало к стафилококковой лаборатории. Вскоре в интересах завершения докторской диссертации я перешел в эту лабораторию. Отношения стали настолько доверительными, что во время одного из застолий у Термины Леонидовны Ратгауз сидевшая со мной рядом Наталья Александровна Акатова, жена заведующего лабораторией, сказала мне по секрету, что ее отец, Александр Эмильевич, был родным братом О. Э. Мандельштама. Еще один пример. Лиля Толовская, сотрудница лаборатории стафилококковых инфекций, была политической эмигранткой из республики Македонии, входившей в то время в состав Югославии. Она познакомила меня со своим мужем — Диме Толовским. Мы перевели с ним и опубликовали в журналах и книгах много стихов и прозы македонских писателей.