Не напрасно Макарий пытался уклониться от кафедры митрополитской. Он видел судьбу двух последних митрополитов, видел своеволие бояр и малолетство великого князя, которому только окончился двенадцатый год. Но, решившись наконец занять место в главе русской иерархии, этот святитель нашел в себе довольно мудрости и силы воли, чтобы устоять на нем до конца своей жизни и быть истинно полезным и для отечества и для Церкви. Своеволие бояр не замедлило обнаружиться вновь. Князья Шуйские, Кубенские, Палецкие с своими клевретами, враждуя против нового любимца государева - Воронцова, восстали на него однажды в самой Думе, начали его бить, повлекли в другую комнату. Государь, тут же находившийся, послал вслед за ними митрополита для убеждения. Не устыдившись и первосвятителя, стеснили его, порвали на нем мантию, но он успел, по крайней мере, удержать неистовых от смертоубийства (9 сентября 1543 г.). Чрез два года некоторые из этих самых бояр подверглись опале великого князя; Макарий ходатайствовал и за них, и князь уважил его ходатайство (декабрь 1545 г.). Достигнув семнадцати лет жизни, Иоанн пригласил к себе митрополита, долго совещался с ним наедине, и следствием этих совещаний было то, что чрез три дня юный государь объявил пред боярами и другими сановниками два свои желания: венчаться на царство и вступить в брак. И 16 генваря 1547 г. в Успенском соборе митрополит торжественно совершил священный обряд царского венчания над Иоанном, возложив на него животворящий крест, венец и бармы, а 13 февраля сам сочетал боговенчанного царя законным браком с избранною им девицею из дома Романовых-Захарьиных Анастасиею и преподал новобрачным обширное и приличное наставление. Когда Иоанн после страшного пожара московского (24 июня 1547 г.), глубоко поразившего его душу, решился исправиться и пожелал исповедать и прежние свои недостатки и свое доброе намерение пред выборными представителями земли Русской, то, явившись перед ними на Лобном месте, он прежде всего обратился к митрополиту и сказал: "Молю тебя, святой владыко, будь мне помощником и поборником в любви; я знаю, что ты желатель добрых дел и любви". И с того времени мы видим митрополита одним из самых ближайших советников царя вместе с известными иереем Сильвестром и окольничим Адашевым. По совещании с митрополитом и боярами отправившись из Москвы (3 декабря 1549 г.) в поход на Казань, Иоанн вызвал к себе во Владимир митрополита; здесь Макарий благословил и государя на земское дело, благословил потом и войско и убеждал всех бояр, воевод, князей и прочих ратников, чтобы они, возложив надежду на Бога и Его святых угодников, с усердием послужили государю за святые церкви и православное христианство, забыли всякую гордость, всякую рознь и местничество, а связуясь взаимною любовию, мужественно постояли против врагов отечества. Пред основанием в стране Казанской города Свияжска Иоанн просил благословения и молитв митрополита, и митрополит, благословляя его, сказал, что долг государя подвизаться за вверенный ему от Бога народ и за благочестие, а долг пастырей Церкви - молиться о ниспослании государю помощи от Бога. В новоустроенном Свияжске открылась страшная цинга, от которой умирало много людей, между тем казанцы начали делать нападения на русских воинов, оканчивавшиеся для нас неудачно. С вестию о всем этом дошли в Москву и другие скорбные слухи, будто некоторые из свияжских обитателей предаются греху содомскому и вообще распутству, увлекаясь казанскими пленницами, и из угождения им даже "кладут бритву на брады свои". Царь с горестию обратился к митрополиту, и митрополит подал совет: освятить воду в Успенском соборе погружением животворящего Древа крестного и чрез омовение святых мощей, находящихся в Благовещенском соборе, и послать эту воду в Свияжск для окропления ею всего города и находящихся в нем, а вместе послать к ним пастырское поучение, чтобы они раскаялись в своих грехах, которыми привлекают на себя гнев Божий. Совет весьма понравился государю и немедленно был исполнен. Митрополит отправил в Свияжск архангельского протопопа Тимофея с святою водою и с своим поучением (21 мая 1552 г.) В поучении к воеводам и прочим жителям города святитель говорил, что им следовало бы благодарить Бога исполнением Его заповедей за создание Свияжска и другие Его милости царству Русскому, а они, как слышно, предаются такому гнусному разврату и прогневляют Бога; умолял виновных покаяться и исправиться и угрожал, что если они и впредь будут "бороды брити или обсекати или усы подстригати" и предаваться распутству, то подвергнутся опале от князя и церковному отлучению. Менее нежели через месяц государь, отправляясь (16 июня) против крымцев, вторгнувшихся в Россию, поручал свою столицу и семейство особому попечению первосвятителя и сказал: "Ты, отец мой, позаботься, сколько Бог тебе даст, во всем соблюсти мое царство, а брата нашего и бояр, здесь остающихся, во всем наставляй; равно побереги духовно и жену мою, царицу Анастасию, теперь непраздную". Из Коломны во время приготовлений к бою с приближавшимися врагами Иоанн писал к митрополиту и просил его молитв, а когда враги были прогнаны, извещал царицу и митрополита о победе и просил его молитв и благословения на новый поход против Казани. Митрополит отвечал обширным посланием (13 июля 1552 г.), в котором, призывая на царя и все его войско благословение Божие, писал, что за них усердно молятся все святители, все духовенство, все православные люди; убеждал царя и всех воинов пребывать в чистоте, и целомудрии, и других добродетелях и хранить себя от гордости, и пьянства, и всякого грехопадения; обещал на небеси мученические венцы тем, которые пролиют свою кровь и падут в борьбе с врагами Креста Христова, и в особенности наставлял государя - да хранит четыре священных заповеди: храбрость, мудрость, правду и целомудрие. Послание митрополита государь принял с благодарностию и в ответной своей грамоте к нему бил ему челом от лица всех своих сподвижников и снова просил его молитв и благословения. По взятии Казани Иоанн, возвращаясь с торжеством в свою столицу и будучи встречен пред Москвою духовенством и бесчисленным множеством народа, сказал речь митрополиту и всему освященному Собору, приписывал весь успех свой Богу и их неусыпным молитвам и во свидетельство своей благодарности поклонился пред ними до земли со всем своим войском. Митрополит отвечал государю также речью, восхвалял его твердую надежду на Бога, его труды и подвиги за Церковь и отечество, изображал величие дела, совершенного чрез него Богом, и в благодарность за все это пал ниц пред Иоанном со всеми святителями, сановниками и народом. Зная по известиям, какое значение имел у нашего государя голос митрополита Макария, литовские паны (в 1553, 1555 и 1556 гг.) присылали к нему свои грамоты и послов и просили его ходатайствовать пред Иоанном, чтобы он поддерживал с их королем вечный мир. И Макарий охотно соглашался быть посредником в этом деле для блага отечества и отправлял, с своей стороны, в Литву грамоты и послов. Даже и тогда, как началась война с литовцами (1562) и счастие видимо благоприятствовало русским, митрополит хотя отвечал литовским вельможам, снова обратившимся к нему с прежними просьбами: "Мы люди церковные, и нам до тех дел дела нет", но присовокупил: "Мы били челом государю, и он нашего челобитья не презрил, послал на литовских послов опасную грамоту". Следствием этой войны для русских было взятие Полоцка (15 февраля 1563 г.), и торжествующий Иоанн первую весть об успехе послал митрополиту, благодарил его за его молитвы и велел вручить ему от себя серебряный позлащенный крест с каменьями. Люди, подвергавшиеся опале или только искавшие милостей государя, обращались к митрополиту и чрез его ходатайство достигали того, чего искали; иногда Иоанн сам свидетельствовал, что жалует того или другого "для отца своего митрополита Макария". Свою любовь и уважение к Макарию Иоанн не раз показывал в своих делах семейных: по его приглашению святитель сам был восприемником от купели его сыновей Иоанна и Феодора, и дочери Евдокии, и второй его супруги, черкешенки Марии.