Постепенно вес уменьшался. За год сестра потеряла около 16 кг и стала передвигаться без посторонней помощи. В следующем году — при некотором увеличении дозы вводимого препарата — похудела еще на 4,5 кг. После этого лептиновую терапию решились провести с младшим братом, которому уже исполнилось четыре, и получили схожие результаты.
«Стало ясно, — подводит промежуточные итоги О’Райли, — что лептин — не закодированный в геноме человека рудимент, не несущий каких-либо определенных функций, что он не просто существует, но и исполняет важную роль в нашем организме».
Группа Стивена совершила фундаментальный прорыв, показав, как незначительный дефект в одном-единственном гене может кардинально влиять на поведение. Опыт лечения пакистанских детей убедил всех в неоспоримом факте: склонность к перееданию имеет глубокие генетические корни. Как позже сформулировал Руди Лейбл, «с этих пор никто не мог сомневаться в наличии генов, регулирующих массу тела».
О’Райли и Фаруки опубликовали отчет о своем открытии в 1997 г. В дальнейшем разными медицинскими центрами было выявлено еще около дюжины людей с лептиновой мутацией. Среди них — «пациент 24», с которым работала в 1998 г. Метин Озата из Медицинской школы Гульхане (Анкара, Турция), врач отделения эндокринологии и метаболизма. Вот отрывок из данного ею описания: «„Пациент 24“ — молодой человек 22 лет; рост 1 м 68 см, вес — 149,5 кг, объемом талии — 139,7 см. Растительность на лице полностью отсутствует, на теле — очень незначительна, яички как у маленького ребенка. Никаких признаков половой зрелости не наблюдается». Как и подопечные Стивена, «пациент 24» родился в инбредной семье; у двух других ее членов — шестилетней девочки и тридцатичетырехлетней женщины — также обнаружились неполадки с продуцированием лептина, дающие определенные внешние проявления: так, обследованная женщина никогда не менструировала. Среди прочих родственников были очень тучные, умершие молодыми и бездетными. Сам собой напрашивался вывод, что люди с ob-мутацией, так же как и ob-мыши, страдают бесплодием. Это дополняло сведения Розы Фриш, исследовательницы из Гарварда, отмечавшей взаимосвязь между жировыми запасами и репродуктивной способностью (см. гл. 5), и придавало им новый смысл: у чрезмерно худых женщин количество продуцирующей лептин прослойки в организме недостаточно, чтобы «включить» их фертильность; в то же время у лиц с ob-мутацией запасы жира более чем внушительны, но отсутствует фертильно-индуцирующий лептин.
Уже давно коллега О’Райли по Гарварду Джеффри Флайер предположил, что понижение уровня лептина сигнализирует организму о каких-то серьезных проблемах, и тот отвечает на предостережение защитной реакцией — увеличением аппетита и падением фертильности. Теперь становился ясным биологический механизм: загадочный гормон призван не предохранять нас от тучности, как изначально думал Фридман, а наоборот, защищать от излишнего похудания. При лептиновой недостаточности организм старается сделать все возможное для минимизации расхода энергии и максимального ее поступления: как следствие, фертильность падает, аппетит нарастает, появляется синдром неутолимого голода, столь красноречиво описанный Кейсом. Но это вовсе не означает, будто избыток лептина в крови автоматически уменьшает объемы потребляемой пищи. Содержание его в организме некоторых страдающих ожирением людей гораздо выше среднего; тем не менее едят они больше, чем люди с нормальным весом. Значит, во всех случаях механически использовать лептиновые инъекции неразумно. Они не всегда приведут к желаемому результату.
Правда, существовало и несколько иное мнение. Некоторые исследователи проводили функциональную параллель между лептином и инсулином. Концентрация последнего в крови довольно значительна при сахарном диабете, развившемся в зрелом возрасте, и все же введение дополнительных доз дает положительный эффект. Не исключалось, что искусственное увеличение и без того высокого уровня лептина у тучных волонтеров сможет сыграть аналогичную роль и спровоцирует снижение веса.
Проверить эту гипотезу взялась «Амджен». В эксперименте участвовали 73 добровольца. Часть из них ежедневно получала различные дозы гормона, другая — плацебо. До финиша испытаний дошли лишь 47 человек — инъекции лептина вызывают неприятное раздражение на коже. Окончательный результат оказался таков. Из числа тех, кому достались самые высокие (и вызывающие самое сильное раздражение) дозы, 8 человек похудели на 7 кг 250 г каждый, но кое-кто потерял до 13 кг 600 г, а некоторые, напротив, поправились на 5 кг 500 г. В то же время 12 человек, получавших плацебо, похудели примерно на 1 кг 360 г. Эти данные, характеризующиеся малообъяснимым разбросом цифр и опубликованные в «Джорнал оф Американ медикал ассошиэйшн», получили неоднозначную оценку. Фридман, например, выказал осторожный оптимизм и надежду, что лептин действительно окажется столь же целительным, как инсулин, хотя бы для отдельных групп пациентов. Другие ученые не разделяли подобного энтузиазма. «Не так уж долго, месяца два, лептин казался нам светом в окошке, — говорит Джеффри Флайер. — Однако очень скоро выяснилось, что практическая польза его в борьбе с перееданием сомнительна».
Поздней осенью 2001 г. Садаф Фаруки и Стивен О’Райли публикуют итоги исследования 13 гетеро-зиготов по ob-мутации, которые происходили из трех пакистанских семей, не связанных между собой кровными узами. Отчет свидетельствовал, что наличие в организме даже одной копии ob-гена обусловливает более низкое, чем в норме, содержание лептина и одновременно — содержание жира выше среднего. Следовательно, предположил О’Райли, содержание лептина связано с объемом лептинобразующей жировой ткани, и, значит, некоторые подгруппы тучных людей могут получать пользу от инъекций этого гормона.
И все же приходится сомневаться, что лептин оправдает надежды компании «Амджен» и ее акционеров, мечтающих нарастить жирок на борьбе с ожирением. Патологическая тучность не диабет. Организм больных диабетом второго типа постепенно вообще утрачивает способность вырабатывать инсулин, а организм людей, страдающих ожирением — за исключением только носителей ob-мутации, продолжает продуцировать лептин в достаточном количестве. Инъекции гормона смогут, вероятно, сократить потребление пищи отдельными пациентами, но, надо думать, не многими и уж точно не большинством. Фридман, чье дальнейшее благосостояние напрямую зависит от успеха фармацевтических препаратов на основе лептина, не оставляет надежды, что тот еще сыграет важную роль в деле снижения массы тела. В положении Джеффа странно было бы мыслить иначе. Его логика такова: тучному пациенту назначается строгая диета: объем жира уменьшается; содержание лептина падает, и организм требует срочного насыщения. Тут-то мы вводим дополнительную порцию гормона, мозг получает сигнал о сытости — и процесс похудания продолжается своим чередом. Однако здесь есть по крайней мере одна неувязка: содержание лептина в крови широко варьируется даже при одинаковой доле жировых запасов в общей массе тела, достигая порой у некоторых лиц с нормальным или умеренно избыточным весом более значительных величин, чем у людей, страдающих ожирением. Поэтому не совсем понятно, как дополнительные дозы гормона будут содействовать дальнейшему уменьшению массы тела и достаточно ли часто это будет происходить.
Хотя лептин пока не может применяться для лечения патологической тучности, открытие и исследование его роли в жизнедеятельности человеческого организма имеет чрезвычайно важное значение, указывая новые дороги в области создания фармацевтических препаратов для борьбы с хроническим перееданием. Открывшиеся многообещающие перспективы побудили руководство крупнейших фирм по всему миру вкладывать немалые средства в эту научную отрасль. Джефф Флайер, один из многочисленных ученых, исследующих взаимосвязь лептина с фертильностью и аппетитом, говорит: «Не исключено, что через какие-нибудь десять лет мы разберемся во всех звеньях цепочки и сможем медикаментозно контролировать массу тела. Главная цель — обнаружить молекулярную мишень для лекарства, чтобы не палить, как прежде, по площадям. Тогда наша стрельба станет более результативной и разгулу ожирения придет конец». Иными словами, речь идет о создании препарата, который обуздает чревоугодие, не нанеся при этом вреда.