В современной фармакологии гибридомы применяют только на стадии разработки препарата. А когда один из десятков, а то и сотен вариантов наработанных дедовским способом антител окажется достаточно безопасным и эффективным, их начинают производить клетки обычной опухоли-миеломы. В геном последних встроены выделенные из гибридом гены, необходимые для синтеза нацеленных на врага антител. А в скором будущем этим займутся трансгенные растения и животные. Последние — совсем скоро: американская компания GTC Biotherapeutics заканчивает формальности, необходимые для выхода на рынок человеческого белка антитромбина из молока трансгенных коз.

Первый противораковый препарат на основе моноклональных антител — ритуксимаб — был разрешен в 1997 году для лечения одной из форм рака крови — CD20-положительных В-клеточных лимфом. (CD20 — белок, характерный для злокачественных В-лимфоцитов.) Через год сенсацией для онкологов стали результаты применения трастузумаба у больных раком молочной железы. Сейчас разрешено к применению около 20 препаратов, в название которых входят буквы «маб» — от MAb, monoclonal antibody. И не только в онкологии, но и для предотвращения отторжения трансплантатов, сохранения бета-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете I типа, лечения ревматоидного артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. На разных стадиях испытаний на животных и людях сейчас находятся сотни антител.

Во многих препаратах к антителам «подвешивают» ингибиторы, замедляющие рост кровеносных сосудов (без питания опухоль легче добить обычными химиопрепаратами), или атомы радиоактивных изотопов, токсинов, иммуномодуляторов — это на порядки усиливает их смертоносное влияние на раковые клетки. Правда, после операции и последующих химио- или радиотерапии в организме все равно остается какое-то количество недобитых злокачественных клеток. Если повезет, с ними справится иммунная система — особенно если ей помочь.

Лекарства и косметика

Во многих современных таблетках и биологически активных добавках действующие вещества упакованы в липосомы, но пациенты обычно не обращают внимания на такие тонкости: помогает — и слава Богу. А вот о кремах и лосьонах с липосомами слышали, наверное, даже те, кто из всего косметического изобилия пользуется только мылом да одеколоном: от рекламы не спрячешься. Но настоящие, а не телевизионные косметологи очень сомневаются в большей эффективности липосомальной косметики по сравнению с обычной. Ни теоретических обоснований этому нет, ни серьезных экспериментов никто не ставил — тем более что получить разрешение на производство косметики намного легче, чем внедрить новое лекарство. Каким образом липосомы проникают через верхний слой кожи или в волосы от корней до самого кончика, никому не известно. Зато в сознание потребителя они проскальзывают с необычайной легкостью. А за удовольствие оттого, что крем в очередной яркой баночке — не простой, а изготовленный с помощью высоких технологий, доплатить не жалко.

Хорошо обученные клетки

Одной из причин образования опухоли является то, что сложная система иммунитета дает сбой и не реагирует на злокачественные клетки. По той же причине даже немногочисленные такие клетки, выжившие после лечения, могут вызвать рецидив болезни. Но иммунную систему можно обучать — например, так, как это делают ученые из медицинского центра Cedars-Sinai (Лос-Анджелес, Калифорния). Методы воздействия они отрабатывают на мышах, больных глиомой — одной из наиболее распространенных опухолей мозга, очень агрессивной, плохо поддающейся лечению и часто дающей рецидивы. Первый из предложенных ими вариантов иммунотерапии: выделить из крови особые дендритные клетки (в системе иммунитета они играют роль инструкторов: разбирают антигены на части и отдают их на распознавание исполнителям — Ти В-лимфоцитам), выдержать их в питательной среде с белками, полученными из удаленной опухоли, а потом вернуть «обработанные» дендритные клетки в кровоток пациента. Другой способ — с помощью генетически модифицированного вируса ввести в хромосомы все тех же дендритных клеток ген интерлейкина-23, одного из примерно полутора сотен цитокинов — белковых молекул, с помощью которых клетки иммунной системы переговариваются друг с другом. После этого дендритные клетки вводят непосредственно в опухоль, и увеличенная продукция интерлейкина-23 усиливает реакцию иммунной системы на раковые клетки. Такая целевая и долгоиграющая доставка намного эффективнее современных методов иммунотерапии с помощью введения в кровь или опухоль интерлейкинов и других иммуномодуляторов: как любые инородные белки, в организме они очень быстро разлагаются, а обученные или генетически модифицированные клетки синтезируют цитокины всю свою недолгую клеточную жизнь — недели или месяцы, и за это время успевают натренировать новые поколения «инструкторов» и «рейнджеров».

Не простые, а моноклональные

кратчайший словарь биологических терминов Антиген — чужеродное для организма вещество, вызывающее иммунный ответ — в частности, выработку антител.

Антитело (иммуноглобулин) — белок, синтезируемый иммунной системой в ответ на введение в организм антигена и связывающийся с одним из его эпитопов.

Эпитоп — группа из примерно десяти аминокислот в составе белкового антигена (или участок полисахаридной цепи, характерный для оболочек бактерий), к которому, как ключ к замку, подходит активный центр соответствующего антитела. Моноклональные антитела подходят только к одному, строго определенному эпитопу конкретного антигена.

Клон (в данном случае) — все потомки одного-единственного лимфоцита, вырабатывающие антитела только к определенному эпитопу, с которым когда-то «познакомился» их прародитель.

Пули размером с молекулу

По сравнению с липосомами наночастицы — как истребитель рядом с дирижаблем. И дело не только в размерах (десятки—сотни нанометров вместо десятков—сотен микрон у липосом), но и в возможностях. На одну молекулу антитела, избирательно связывающегося с белком-маркером часто встречающейся опухоли кожи — меланомы, — исследователи из Университета Райса (штат Техас) навешивают до сорока углеродных наносфер, нагруженных противоопухолевым препаратом. Вдобавок наноконтейнеры легче и глубже проникают в ткани и клетки. Грузоподъемность, маневренность и в конечном итоге эффективность эскадрильи таких наноистребителей существенно выше, чем у липосомы такого же веса.

  

Дендример — искусственно созданный ветвящийся полимер. Такие «ветвящиеся шарики» можно приспособить для адресной доставки лекарственных молекул (компьютерная графика)

Наносферы и нанотрубки можно делать из инертных веществ, на которые не реагирует иммунная система (самое распространенное из них — чистый углерод), а также из нуклеиновых кислот или биоразрушаемых полимеров. Наносферы — причем заданного размера, от 1 до 10 нм — можно плести из открытых совсем недавно древообразных полимеров — дендримеров. При самосборке их молекулы образуют шарики, состоящие из «веток», к которым очень удобно крепить самые разные молекулы. Один из способов применения дендримеров в онкологии разработали исследователи из Мичиганского университета. Они научились с помощью небольшого отрезка ДНК соединять два таких наноконтейнера. Первый из них наполняют антителами к рецептору фолиевой кислоты — витамина В9, в котором опухолевые клетки нуждаются намного сильнее, чем здоровые, и поэтому выставляют на поверхность соответствующие рецепторы. Второй контейнер содержит флуоресцентное вещество. Такая система хорошо подходит для диагностики рака: маркерным концом наночастицы прикрепляются к больным клеткам, а обнаружить их можно по свечению второго контейнера в ответ на короткие импульсы поляризованного света. Сейчас исследователи работают над следующим этапом — «бомбовый отсек» можно заполнить лекарственным веществом, а «радар» нацелить на любой белок, характерный только для определенного типа клеток.