Для создания кости недостаточно, чтобы недифференцированные клетки сконцентрировались в нужном месте и в нужном количестве. Клетки должны превратиться в остеобласты и хондроциты. Возвращаясь к метафоре, которую я уже употреблял ранее, они должны скалькулировать свою судьбу. Ген, отвечающий за судьбу остеобластов, тот же самый, что вызвал появление синдрома "головы Арнольда". [124]Этот ген кодирует транскрипционный фактор под названием CBFA1. Можно подумать, что CBFA1 не имеет большого значения, поскольку в результате его мутации обнаруживается недостаток всего лишь нескольких костей. Однако все потомки Арнольда гетерозиготны по этой мутации: только один из двух генов CBFA1 является носителем мутантной копии. Мыши, гетерозиготные по мутации того же гена, также отличаются неокостеневшими головками и отсутствием ключиц. Но мыши, гомозиготные по мутантному гену, практически не имеют костей. Вместо скелета у них имеются лишь хрящевые тяжи, пронизывающие весь организм, а мозг у них защищен всего только слоем кожи. Они могут сгибаться во всех направлениях, но это им не нужно, так как они мертвые. Бескостные мыши умирают в течение нескольких минут после рождения от удушья из-за того, что у них нет грудной клетки для поддержки легких. [125]
По одной из странных причуд истории генетики Южная Африка является также родиной мутации, которая по своему действию противоположна той, что возникла у Арнольда, так как вызывает не дефицит костного вещества, а, напротив, его избыток. Вместо дыр из-за отсутствия костей в черепе жертвы этой второй мутации обладают крайне массивными черепами. При рождении мутация никак себя не обнаруживает. Толстые кости черепа и грубые черты лица, являющиеся характерными для этого синдрома, развиваются только с возрастом. В отличие от мутации утраты костей, мутация избытка костной ткани нередко является летальной. Ее носители обычно умирают в зрелом возрасте от судорог, так как дополнительные костные образования пережимают некоторые жизненно важные нервы. Опять-таки, в отличие от мутации отсутствия костей, мутация толстых костей черепа рецессивна и выражена лишь у небольшой горстки людей, жителей одной деревни, которые заключают браки между собой и ведут свое происхождение от одного голландца, основавшего в XVII веке поселение Капская колония.
Вызывающая это нарушение мутация выводит из строя совершенно другой, чем CBFA1, ген. Сам белок носит название склеростина вслед за вызываемым им синдромом – склеростозом. [126]Считается, что он является ингибитором молекул BMP – возможно, связывая их, а потом выводя из строя. Именно так действуют многие ингибиторы BMP. На ранних стадиях зародышевого развития молекулы организатора наподобие ноггина ограничивают действие BMP как раз таким способом. В самом деле, мутации ноггина приводят к еще одному синдрому избыточного роста костной ткани, поражающему только пальцы рук и заставляющему их с возрастом срастаться вместе, делая их неподвижными. [127]
Нарушения, связанные с избытком кости, иллюстрируют необходимость того, что организм должен держать семейство BMP под контролем. И все же сросшиеся пальцы и даже толстые кости черепа – это относительно слабые проявления способности BMP продуцировать костную ткань в самых неподходящих местах. Есть еще одно заболевание, демонстрирующее степень нарушений, которые могут произойти, если остеобласты распространятся по всему организму и начнут образовывать кости где им вздумается. Этот недуг называется прогрессирующей окостеняющей фибродисплазией (fibrodisplasia ossificans progressive), или ПОФ. Это редкое заболевание: по подсчетам, число людей, страдающих им во всем мире, составляет около 2500, но специалисты в этой области наверняка знают о существовании лишь нескольких сотен больных. Самой известной жертвой недуга был американец по имени Гарри Реймонд Истлэк.
![Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле. i_028.jpg](https://litlife.club/books/145371/read/images/i_028.jpg)
Прогрессирующая окостеняющая фибродисплазия. Гарри Истлэк, США, 1953 г.
В 1935 году Гарри, которому тогда исполнилось пять лет, сломал ногу, играя с сестрой. Перелом сросся неудачно, и у мальчика навсегда осталась искривленная левая бедренная кость. Вскоре после этого случая у него также выявилось нарушение подвижности в тазобедренном и коленном суставах, что, однако, не было следствием первоначального перелома, а вызывалось костными отложениями, сформировавшимися на отводящей и четырехглавой мышцах.
Гарри рос, а костные образования распространялись по всему телу. Они появились в ягодицах, на груди и шее, а также на спине. К 1946 году его левая нога и тазобедренный сустав полностью окостенели; туловище приобрело постоянный наклон под углом 30°; костные соединения образовали мост вдоль всего позвоночника, а мышцы на спине превратились в костные пластины. Делались попытки удалять эти образования хирургическим путем, но они отрастали снова и становились еще тверже и обширней. В возрасте двадцати трех лет он был помещен в специальную клинику для хронических больных. Он умер в 1973 году. К этому времени у него срослись челюсти, и он уже не мог разговаривать.
По просьбе Гарри Истлэка его скелет передали для научных исследований, и теперь он стоит в витрине Мюттеровского музея в Филадельфии. Изобилующий дополнительными костными тяжами, распорками и выростами, которые оплели конечности и грудную клетку, его скелет выглядит так, как будто обычный костяк сорокалетнего человека поместили внутрь другого скелета, формирование которого уже началось, но вышло из-под контроля. Причина болезни в общих чертах понятна. Травмы тканей вызывают у больных ПОФ ненормальную реакцию. Вместо того чтобы лечить синяки и растяжения с помощью соответствующих тканей, в ход идут остеобласты и образовавшиеся участки превращаются в кость. Это типичные проявления ошибок в продукции BMP или контроле над ними, но причина этих сбоев, т.е. сама мутация, до сих пор не обнаружена. Поиски ее могут оказаться долгими. У больных ПОФ редко рождаются дети, так что ген, являющийся первопричиной заболевания, нельзя определить путем изучения длинных родословных пораженных недугом семейств. [128]
![Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле. i_029.jpg](https://litlife.club/books/145371/read/images/i_029.jpg)
Прогрессирующая окостеняющая фибродисплазия. Гарри Истлэк (1930-1973).
Как растут кости
Скелет новорожденного младенца представляет собой произведение филигранной красоты и сложности; череп его по мягкости сравним с листом картона, но по толщине уступает ему, а бедренные кости тоненькие, как ствол карандаша. Когда ребенок вырастет и превратится во взрослого, все вышеупомянутые параметры изменятся. Бедренные кости в диаметре сравняются с хоккейной клюшкой и смогут, по крайней мере в большинстве случаев, выдерживать ее удары. Кости черепа по толщине сравняются с тарелкой и станут способны защитить мозг своего владельца, даже если он займется игрой в регби или станет участником другого, не менее любопытного действа, распространенного среди австралийских аборигенов, когда они, по заведенному обычаю, бьют друг друга по голове здоровенными палками. [129]
Что же заставляет кость вырастать до нужного размера? В 1930 году молодой американский ученый Виктор Чендлер Твити попытался получить довольно-таки прямой ответ на этот вопрос. Следуя в русле немецкой школы "Механики развития" ("Entwicklungsmechanik"), Твити взялся изучать два вида саламандр: тигровую саламандру и пятнистую саламандру. Эти близкородственные животные различаются в одном, очень важном отношении: тигровые саламандры примерно вдвое больше пятнистых. Эксперименты, выполненные на них Твити, отличаются такой элегантностью, простотой и смелостью, что и спустя семьдесят лет фигурируют в большинстве учебников.
124
Дизостоз ключично-черепной (d. claviculocranialis; син.: Д. клейдокраниальный, Шейтхауэра-Мари-Сентона синдром) – характеризующийся незаращением родничков черепа, брахицефалией, гипоплазией лицевых костей (главным образом верхней челюсти), полным или частичным недоразвитием ключиц. — прим. перев.
125
Для более подробного ознакомления с процессами роста костей см. работу: Olsen et al., 2000. То, что сказано здесь о роли молекул BMP в образовании конденсатов, носит противоречивый характер; полученные на мышах доказательства скорее свидетельствуют о значении BMP в процессе паттернинга, чем в дифференциации остеобластов и хондроцитов или в образовании конденсатов (Wagner and Karsenty, 2001). Я полагаю, что это происходит благодаря избыточности молекул BMP. — прим. авт.
126
Склеростоз ( 269500) вызывается рецессивными мутациями секретируемого белка склеростина ( 605740). Вплоть до недавнего времени считалось, что семьи людей из Южной Африки (все – африканеры), семьи из Баии, Бразилия, а также голландские семьи с похожим нарушением, называемом болезнью Ван Бучема, или гиперостозом кортикальным генерализованным (hyperostosis corticalis generalisata) ( 239100), все связаны родственными узами, хотя и отдаленными. Однако теперь доказано, что в семьях африканеров, жителей Баии и Голландии присутствуют разные мутации, произошедшие либо в гене SOST, либо около него, так что родственниками эти люди быть никак не могут, и наличие сходного заболевания во всех трех популяциях является простым совпадением (Brunkow et al., 2001; Balemans et al., 2001). — прим. авт.
127
Болезнь сросшихся пальцев, или синдром проксимального симфалангизма ( 185800), вызывается доминантной гаплонедостаточной мутацией в ноггине ( 602991) (Gong et al., 1999). О нулевых мутациях у мышей см.: Brunet et al., 1998. — прим. авт.
128
Прогрессирующая окостеняющая фибродисплазия (fibrodisplasia ossificans progressive), или ПОФ ( 135100) вызывается доминантными мутациями неизвестного гена. В 2001 г. группа французских исследователей сообщила об открытии мутаций ноггина у больных ПОФ (Sémonin et al., 2001), однако подтвердить эти данные пока не удалось (Cohen, 2002). История болезни Гарри Истлэка описана Уорденом (Worden, 2002). Хороший обзор клинической картины ПОФ, пораженных ею людей и поисков средств для излечения болезни дается в: Maeder, 1998. — прим. авт.
129
Бейкер (Baker, 1974) отмечает, что толщина черепной коробки у большинства взрослых составляет около 5 мм; у австралийских аборигенов эта цифра может доходить до 10 мм. Ритуал битья палками по голове вкратце описывает Кон (Kohn, 1995). — прим. авт.