Сначала во главе антимакедонского движения здесь встал сатрап Бактрии Бесс, объявивший себя царем под именем Артаксеркса IV. К нему стекались все решившиеся сопротивляться. Ранней весной 329 г. после серьезной подготовки своего тыла Александр с основными силами перешел через Гиндукуш и вторгся в Бактрию. Бесс отступил в Согдиану, перейдя через Оке (Амударью). Александр последовал за ним. Здесь антимакедонское движение вступило в новую фазу. Руководителем движения становится согдийский предводитель Спитамен. Бесс отходит на задний плац, а вскоре затем попадает в руки одного из македонских военачальников — знаменитого впоследствии Птолемея Лага. Александр, как наследник Ахеменидов, обошелся с Бессом точно так, как персидские цари обходились с мятежниками: его распяли, предварительно отрезав ему нос и уши.

Бесс, претендовавший на продолжение политики ахеменидских царей, вряд ли мог быть популярен в Восточном Иране и особенно в Средней Азии. Эти области были слабо связаны с западной частью державы и всегда тяготились персидским господством. Характер развернувшейся борьбы, упорство сопротивления, методы партизанской войны, которыми пользовался Спитамен. свидетельствуют о том, что Александру в Согдиане пришлось бороться со свободными людьми, защищавшими дома и родную землю с мужеством, которого македонцы не встречали у разношерстного персидского войска. Согдийцы опирались на «крепости» и «скалы», как называют их источники, т.е. на укрепленные поселения типа центров мидийских городов-государств IX—VII вв. до н.э.; такие укрепления теперь найдены археологами. Александр метался по Согдиане. Он захватил столицу страны Мараканду (Самарканд) и, оставив там гарнизон, двинулся к р. Яксарту (Сырдарье, которую принимал за... Дон!) с целью разобщить Спитамена и заяксартских кочевников-саков. Он расставил гарнизоны вдоль реки, основал г. Александрию Крайнюю (близ совр. Ленинабада) и с большой жестокостью подавил сопротивление местного населения. В это время было получено известие, что Спитамен осаждает гарнизон в Мараканде. Александр послал на выручку осажденным небольшой отряд, а сам переправился через Яксарт и нанес кочевникам серьезный удар. Тем временем Спитамен ловким тактическим приемом заманил в пустыню отряд, шедший на помощь гарнизону Мараканды, и истребил его. Александр во главе нового, отборного отряда поспешил к Мараканде. Неуловимый Спитамен, верный своей тактике, ускользнул от удара и ушел в пустыню. Александр не стал преследовать его, но опустошил плодородную, густонаселенную долину р. Зеравшана, истребив до 120 тыс. согдийцев и многих обратив в рабство. Затем Александр вернулся в Бактрию на зимовку (329— 328 гг. до н.э.). Кампания 328 г. до н.э. была целиком посвящена борьбе со Спитаменом. Александру удалось внести раскол в среду бактрийцев и согдийцев, так что в этом году в составе его армии действовали отряды бактрийской и согдийской конницы. Спитамен ушел за Окс к кочевым массагетам (в совр. Туркмению). С их конными отрядами он совершал набеги на Согдиану, однако в конце концов был разбит, снова бежал к массагетам, но был убит ими, а голова его была послана к Александру.

Но и гибель Спитамена не означала еще покорения Согдиатты. Нашлись новые руководители сопротивления: Оксиарт, Хориен и др. Лишь в 327 г. до н.э. ценой огромных усилий Александру удалось взять горные убежища согдийцев — последний их оплот. Война в Средней Азии отняла три года. Стремясь примириться с верхушкой знати покоренной Согдианы, Александр женился на дочери Оксиарта — Роксане. Эти три года были для Александра тяжелыми не только из-за трудной войны в Согдиапе, но и из-за грозных событий, разыгравшихся в его собственном окружении. В 328 г. до н.э., находясь в Мараканде, Александр во время ссоры на пиру убил одного из своих близких друзей, спасшего ему жизнь при Гранике,— Клита. Это происшествие уряд ли можно объяснить случайностью. Вероятно, Клит, как и многие из окружавших царя, был недоволен политикой Александра и затянувшейся, утомительной и, как казалось, бессмысленной войной за тысячи километров от родины. Около того же времени Александр ввел при общении с царем преклонение ниц — проскинесис, что вызвало раздражение македонцев и греков, для которых это было выражением рабства. Даже придворный историограф Каллисфен, племянник Аристотеля, в своем описании похода всячески восхвалявший царя, уклонился от выполнения нового обряда. На беду, вскоре был раскрыт заговор юных телохранителей царя, происходивших из знатнейших македонских фамилий и носивших звание «царских детей». Каллисфеп был схвачен по подозрению в соучастии с заговорщиками и вскоре умер в заключении.

В такой сложной обстановке Александр предпринял свой последний — индийский поход. Не вызванный никакой необходимостью, он может быть объяснен отчасти желанием завладеть царством Дарий I во всем его объеме, отчасти же прямым авантюризмом и желанием дойти до «конца земли», который, по представлениям того времени, должен был находиться где-то сразу за р. Инд.

Поход начался в 327 г. до н.э.; Александр встретился со многими трудностями, однако нанес жестокое поражение индийскому царю Пору и продолжал продвижение за Индом на восток. У р. Влас в 326 г. до н.э. произошло наконец то, чего можно было давно ожидать: измученные войны отказались идти дальше.

Александру пришлось начать обратный путь. По дороге не раз происходили стычки с местным населением. Во время штурма одной из крепостей Александр был тяжело равен. В авангарде на запад был направлен Кратер, заменивший теперь Пармениона. С ним двинулась часть войска, обозы, раненые и больные. Александр прошел далее на юг до Патталы, где был снаряжен флот, который, по смелой мысли Александра, должен был пройти от устья Инда до устья Евфрата,— идея, возникшая на основании теоретических построений, так как о существования этого морского пути никто из окружения Александра ничего толком не знал. Руководство флотом было поручено опытному мореходу Неарху. В октябре 325 г. до н.э. Неарх вышел в океан и направился на запад. Александр с отборными войсками пустился в обратный путь ещё в сентябре, двигаясь примерно вдоль берега и держа направление на Персеполь. Этот путь был исключительно труден. В сожженных солнцем пустынях Александр оставил более половины своего войска. Нелегко пришлось в неизвестных водах и Неарху. Но наконец на подступах к Сузам Александр увидел весь свой флот, подымавшийся навстречу ему вверх по реке (в начале 324 г. до н.э.).

Весну и лето Александр провел в Сузах. Отсутствие царя в центральных областях только еще сколачиваемого государства в течение пяти с лишним лет не могло но сказаться. Назначенные Александром сатрапы вели себя независимо, беззастенчиво грабя население, и даже в центральном аппарате господствовали своеволие и коррупция. Удивительно, что за все эти годы держава вообще не распалась; это указывает на то, что её существование отвечало реальным потребностям времени. Теперь завоевательные исходы были закончены, и Александру предстояло управлять этим огромным и неустроенным государством. Александру казалось, что решение этой сложной задачи должно состоять в слиянии завоевателей с завоеванными. Сам он женился на Статире, дочери Дария III, и на Парисатиде, дочери Артаксеркса III, и чрезвычайно поощрял смешанные браки среди своих приближенных и воинов. Так, он роздал свадебные подарки 10 тыс. солдат, женатых на персиянках.

Кроме того, царь стал набирать в свое войско иранских юношей и обучить их по македонскому образцу.

Стремясь привлечь на свою сторону определенные круги иранского общества и поощряя смешение македонцев и иранцев, Александр в то же время сурово расправлялся с сатрапами-персами, проявлявшими в его отсутствие чрезмерную самостоятельность. Теперь почти во все области были назначены македоняне. Это как нельзя лучше характеризует двойственность политики Александра в Азии. Конец лета и осень 324 г. до н.э. царь провел в Экбатанах. В это время он потребовал от греческих городов обожествления своей особы. Хотя такое требование и встретило некоторое противодействие в Элладе, но гораздо большее впечатление произвел другой приказ: вернуть политических эмигрантов. Этот приказ греки рассматривали как незаконный, ибо Александр, будучи военным руководителем Коринфского союза, формально не имел права вмешиваться во внутренние дела греческих полисов. И хотя в начале 323 г. до н. э. представители греческих городов прибыли в Вавилон (который Александр избрал своей новой столицей), чтобы возложить на царя золотые венки, как на божество, возвращение эмигрантов встретило серьезное сопротивление.