Часто приходится пересматривать свое мнение не о самой болезни, а о вызывающей ее причине. Так, когда нужно объяснить персистирование инфекции, следует поискать механическое препятствие, затрудняющее санацию ее очага. Таким препятствием может оказаться инородное тело или раковая опухоль, что делает борьбу с инфекцией почти безнадежной. Если инфекционный процесс продолжается, когда все говорит о том, что лекарственный препарат выбран правильно и достигает места действия, то врач должен искать дополнительные причины болезни. Неспособность организма бороться с инфекцией может быть обусловлена как индивидуальными особенностями больного, так и свойствами патогенных микроорганизмов. Иногда иммунодепрессию вызывает другая, интеркуррентная патология. Больные с иммунодепрессией, вызванной раковым заболеванием, БИЧ-инфекцией, угнетением костномозгового кроветворения или химиотерапией, часто страдают от инфекции. Следовательно, лечение должно быть одновременно направлено и против этих первичных причин болезни. Кроме того, выбранный метод иногда приходится корректировать с учетом иммунодепрессии. Например, при лейкопении к антибиотику широкого спектра действия для усиления эффекта иногда нужно добавить еще один, дополнительный, антибиотик.

Пересмотр диагноза означает возврат к самому началу пути, причем важнейший принцип здесь — детальное разъяснение этого больному. Искушенный специалист в любой области медицины знает, что самый быстрый, простой и надежный путь преодоления трудностей — это дать больному возможность изложить свой взгляд на вещи [13]. Часто лечение не приносит успеха из-за того, что врач неправильно понял, забыл или не выяснил что-то, о чем может рассказать только сам больной. Пересмотрев диагноз, мы должны проанализировать и различные типы задач, связанных непосредственно с проведением лечебных мероприятий.

Первоначальная терапия, например антибиотиками, направлена против предполагаемого возбудителя, находящегося в предполагаемом очаге инфекции. Неудивительно, что эта терапия не всегда приносит успех. Причину неудачи можно установить при бактериологическом анализе, когда удается выявить неожиданный возбудитель или продемонстрировать его устойчивость к антибиотикам. Определение чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам часто проясняет ситуацию и позволяет разумно изменить тактику лечения. Однако прежде чем менять тактику, нужно внимательно проанализировать имеющиеся данные. Например, лабораторная проверка чувствительности к антибактериальным средствам in vitro не всегда отражает положение дел in vivo. Так, лабораторная устойчивость возбудителя туберкулеза к изониазиду слабо коррелирует с истинной активностью препарата при лечении туберкулеза. В случае некоторых микроорганизмов, скажем, энтерококков, определение чувствительности в посевах на дисках часто дает ложные результаты. Даже если in vitro установлена чувствительность возбудителя к одному из антибиотиков, для успешной борьбы с инфекцией, кроме, может быть, инфекции мочевыводящих путей, обычно требуется комбинированная антибактериальная терапия. В случае угрожающих жизни болезней типа бактериального эндокардита или сепсиса бывает недостаточно стандартного определения чувствительности возбудителей в посевах на дисках. Полезны методы разведения, позволяющие оценить чувствительность бактерий к различным уровням антибиотика в крови. Таким путем можно подобрать точные дозы препарата, эффективного против данного возбудителя у данного больного.

Возможны ситуации смешанной инфекции, поражающей одну систему органов. Борьба с одним возбудителем иногда позволяет другому активно размножаться. Гонококковый уретрит или цервицит может сопровождаться хламидиазом. Лечение гонореи в таком случае чревато ростом численности хламидий, что ведет к синдрому постгонококкового уретрита, требующему курса лечения тетрациклином. Эксперты рекомендуют назначать противохламидиевые препараты всем больным гонореей.

Помимо пересмотра тактики лечения и тех данных, на которых основывался первоначальный выбор терапии, важно обдумать, почему как будто правильно выбранный лечебный метод оказался неэффективным.

Выделяют четыре процесса, сопряженных с медикаментозным лечением [14]. Знакомство с этими процессами помогает выяснить, что именно мешает успеху лечения; данный подход может быть распространен и на немедикаментозные методы лечения. Эти процессы и связанные с ними вопросы следующие:

— фармацевтический: усваивается ли препарат?

— фармакокинетический: достигает ли препарат места действия?

— дрддкоДцнлмнческцы; приводит ли лечение к ожидаемому биологическому эффекту?

— терапевтический; преобразуется ли биологический эффект в лечебный?

Усваивается ли препарат?

Иногда больные хоть и получают препарат, но не так, как прописано. Нужно специально спросить, например, правильно ли применяется аэрозоль с бронхолитиком и не сочетается ли прием тетрациклина с антацидными препаратами, препятствующими его всасыванию — Такие немедикаментозные методы лечения, как физиотерапия, лечебная физкультура и различные виды протезирования, особенно часто выполняются не лучшим образом, что резко снижает их эффективность.

Даже если больной правильно получает лечение, оно может оказаться биологически недоступным. При внутривенном введении все препараты попадают в большой круг кровообращения, поэтому считается, что этот путь введения обладает стопроцентной биодоступностью. Однако препараты, требующие всасывания в желудочно-кишечном тракте, могут и не достигать большого круга кровообращения. Перед тем как попасть в него, пероральные формы должны преодолеть несколько барьеров. Во-первых, необходимо, чтобы они не отторгались организмом, т. е. обладали фармацевтической доступностью. Во-вторых, должно происходить их всасывание в пищеварительной системе. В-третьих, требуется, чтобы они без нежелательных превращений выдержали первое прохождение через печень. Все эти барьеры влияют на количество препарата, поступающего в большой круг кровообращения.

Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (Food and Drug Administration — FDA) утвердило производственные стандарты, призванные обеспечить приблизительно одинаковую фармацевтическую доступность различных форм одного и того же лекарственного средства. Однако недавно показано, что установленные FDA требования не всегда выполняются. Небольшое отклонение уровня препарата в сыворотке крови от должного чревато серьезными последствиями. Назначая, например, дигоксин, варфарин или противосудорожные средства, врач должен обратить особое внимание на усвояемость той или иной их формы.

При назначении сразу нескольких препаратов внутрь или внутривенно важно выяснить, насколько они совместимы. Антибиотики бывают химически или физически несовместимы с инфузионными растворами или другими лекарственными средствами и должны применяться отдельно от них. Так, активность гентамицина снижается в смеси с карбенициллином и другими пенициллинами. Амфотерицин-В может выпасть в осадок в физиологическом растворе. Не приходится ожидать знания всех этих тонкостей от каждого врача, однако отсутствие благоприятной реакции больного на казалось бы правильное лечение должно навести на мысль о несовместимости препаратов. Пониженное всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте может объясняться угнетенной моторикой, например при диабетической атонии желудка и тонкокишечном завороте, или отеком кишечной стенки при застойной сердечной недостаточности. Нарушения всасывания настолько распространены, что при лечении тяжелых больных следует отдавать предпочтение парентеральному введению препаратов.

Печень выполняет защитную функцию, она препятствует проникновению многих токсичных веществ из желудочно-кишечного тракта в большой круг кровообращения, но по этому же механизму подвергает быстрому химическому преобразованию и многие лекарственные препараты. В итоге потенциальная эффективность препаратов, подвергающихся интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, например пропранолола и нитратов, резко снижается.