Как было установлено далее, лептин влияет на пищевое поведение животных. При его введении в организм мышам линии ob/ob потребление пищи уменьшается и именно в силу этого животные теряют вес [Schwartz M.W. et al., 1996; Brunner L., Levens N., 1998]. Полагают, что регуляторный эффект этого белка реализуется на уровне пищевых центров гипоталамуса. Это позволяет рассматривать лептин как специфический гормон, регулирующий запасы энергии в организме [Casanueva F. F., Dieguez C., 1999].
Естественно, было предпринято изучение содержания лептина и у других линий животных с большой частотой ожирения. И здесь была обнаружена ситуация, принципиально отличная от таковой у мышей ob/ob. Оказалось, что у мышей линии db/db и у крыс линии fa/fa содержание лептина в крови значительно больше, чем у нормальных животных [Hardie L.J. et al., 1996]. Дополнительное введение этого белка больным животным не влияло на их пищевое поведение и не приводило к уменьшению массы тела [Schwartz M.W. et al., 1996]. Тогда было высказано предположение, что ожирение в этом случае развивается вследствие снижения чувствительности к лептину [Hardie L.J. et al., 1996].
Белок, аналогичный мышиному лептину обнаруживается и у людей. Однако, до настоящего времени не установлена его точная роль в развитии ожирения у человека. Как следует из большого числа исследований, концентрация лептина в крови больных с избыточной массой тела в 2-7 раз выше, чем в норме. Это касается как взрослых [Caro J. F. et al., 1996; Segal K. R. et al., 1996; McGregor G. et al., 1996, Liu J., et al, 1999], так и детей [Hassink S. G. et al., 1996]. Концентрация лептина у человека прямо и значимо коррелирует со степенью выраженности ожирения и массой жира. В специальных исследованиях было показано, что увеличение содержания этого белка в крови у больных с ожирением связано именно с увеличением его продукции, а не с возможным замедлением элиминации из крови [Klein S. et al., 1996; Liu J., et al, 1999].
Здесь абсолютно логичной оказалась гипотеза, что больные ожирением в силу каких-то еще не выясненных причин, утрачивают чувствительность к действию лептина. Так, в частности J.J. Holst [1996] была предложена липостатическая гипотеза контроля массы тела, основные положения которой могут быть сведены к следующему. В норме жировые клетки продуцируют лептин, обладающий свойствами белкового гормона, основное назначение которого сигнализировать в специальные центры гипоталамуса о состоянии запасов жира в организме. Данный сигнал воспринимается с помощью соответствующих рецепторов и реализуется через систему регуляции аппетита и потребления пищи. Ожирение может развиться если имеется хотя бы одна из двух мутаций - либо мутация, нарушающая синтез лептина, либо мутация, нарушающая синтез рецепторов к нему.
О том, что лептин влияет на нейрохимические процессы в гипоталамусе, говорят и данные Glaum S.R. et al. [1996]. Причем авторы установили, что лептин усиливает синаптическую передачу импульсов в аркуатном ядре гипоталамуса у крыс линии Zuker с нормальной массой тела, но не влияет на данные процессы у крыс с ожирением. Это, по мнению авторов связано с мутацией рецептора лептина у последних.
Предпринимались также попытки обнаружить мутации в гипоталамических рецепторах лептина у людей, больных ожирением. Так, в исследовании Considine R.V. et al. [1995] сравнивались рецепторы к лептину, выделенные из гипоталамусов людей, больных ожирением, и людей с нормальной массой тела. При этом авторам не удалось обнаружить каких либо отличий. В рецепторах, выделенных от людей с ожирением, не удалось обнаружить и мутаций, свойственных таковым в рецепторах у мышей линии db/db или крыс линии fa/fa. В этой связи авторами было высказано предположение, что резистентность к действию лептина если и имеется, то реализуется она не на уровне гипоталамического рецептора.
По данным Caro J. F. et al. [1996] хотя концентрация лептина в плазме у лиц, страдающих ожирением действительно в несколько раз выше, содержание этого белка в спиномозговой жидкости у них выше всего на 30%. Соотношение концентраций лептина в спиномозговой жидкости и в плазме у худых людей было в 4 раза выше, чем таковое у полных пациентов. По мнению авторов, у лиц с ожирением в результате мутации нарушается продукция переносчика лептина через гематоэнцефалический барьер и как следствие, снижается чувствительность к его регуляторному действию.
Головной мозг не единственное место, где обнаруживаются рецепторы к лептину. Так, сравнительно недавно были обнаружены рецепторы к этому белку и в (-клетках поджелудочной железы [Kieffer T. J. et al., 1996]. В этой связи возникло предположение, что лептин каким-то образом влияет на продукцию инсулина. Исходя из сдерживающего действия лептина на развитие ожирения (липогенез) полагают, что в норме, в ответ на увеличение концентрации инсулина увеличивается и продукция лептина, который по принципу отрицательной обратной связи тормозит дальнейшую продукцию и выброс инсулина. О том, что инсулин стимулирует продукцию лептина в культурах адипоцитов продемонстрировано и в исследовании Nolan J.J. et al. [1996]. Причем этот эффект наблюдается только при длительной, но не кратковременной инкубации культур с повышеной концентрацией инсулина в культуральной среде.
Подводя итог нашего краткого обзора, посвященного лептину, укажем, что все, что связано с этим белком, как минимум, очень интересно. Однако, все это еще очень далеко от окончательной ясности. Вроде бы лептин участвует в поддержании нормальной массы тела и защищает организм от нарастания веса. Но почему эта защита не срабатывает практически у каждого второго человека? Возможно в дальнейшем мы будем иметь или препарат лептина или препарат рецептора к лептину или препарат специфически улучшающий связь лептина с рецептором или действующий еще как-то, но защищающий организм от развития ожирения или вызывающий снижение веса [Heymsfield S. B., et al, 1999]. Пока же мы имеем новую область исследований и говорить о возможном практическом использовании результатов этих исследований преждевременно.
Механизмы развития заболеваний, причинно связанных с ожирением. Концепция метаболического синдрома
Не вызывает сомнения, что гипертоническая болезнь, дислипидемия, атеросклероз и инсулиннезависимый сахарный диабет имеют причинную связь с ожирением. Или, другими словами, определенные изменения в регуляции метаболизма и в самом метаболизме, закономерно возникающие при ожирении, закономерно ведут к развитию этих заболеваний. В этом убеждают нас и эпидемиологические исследования, показывающие, что у людей с избыточным весом риск развития перечисленных выше заболеваний значительно превосходит таковой у лиц с нормальной массой тела. [Bray G. A, 1998; Lean M. E. J., 1998]. Известно так же, что если эти заболевания уже имеются, то успешное снижение избыточной массы тела позволяет уменьшить их проявления, улучшить контроль, или добиться ремиссии [Lean M. E. J., 1998].
Определенным прогрессом в наших представлениях о механизмах, ведущих к развитию этих заболеваний при ожирении явилась разработка концепции метаболического синдрома (синдрома инсулинрезистентности или синдрома-Х).
Согласно современным представлениям, к метаболическому синдрому можно отнести артериальную гипертензию (АГ), дислипидемию, атеросклероз и ишемическую болезнь сердца (ИБС), а так же инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) [DeFronzo R.A., Ferrannini E, 1991; Mikhail N., et al, 1999, Kortelainen M. L., Sarkioja T. 1999]. Такое объединение подчеркивает наличие общих закономерностей в развитии этих заболеваний и открывает для нас новые возможности в их профилактике и лечении.
Концепция метаболического синдрома постулирует, что в качестве основных причин и механизмов развития перечисленных выше заболеваний являются такие метаболические нарушения, как снижение чувствительности тканей к инсулину (инсулинрезистентность) и компенсаторная гиперпродукция этого гормона клетками островков Лангенгарса (гиперинсулинизм) [Buzzigoli G., 1987; Weinsier R.L. et al., 1986; DeFronzo R.A., Ferrannini E., 1991; Aeicao?a М. М. и Козупица Г. С., 1996].