Это выгодное для Русского государства положение стало изменяться после распада Большой орды в результате поражений, нанесенных ей в начале XVI века крымскими татарами. Усилившийся после этой победы Крым уже не был заинтересован в союзе с Россией. С 1511 — 1512 годов начинаются крупные постоянные набеги крымских татар на южные русские области, и русское правительство оказалось вынуждено ежегодно высылать войска на юг — на Оку и Утру и в ряд городов южнее Оки. Оказалась не заинтересованной в сотрудничестве с Россией и Ногайская орда. При поддержке ногаев казанская знать побудила в 1505 году своего хана Мухаммед-Эмина к отложению от Русского государства. Правда, довольно скоро между Москвой и Казанью был установлен мир, но часть казанской знати, связанная с Крымом, также стремилась к возобновлению набегов на русские земли. И набеги действительно последовали в начале 20-х годов, когда казанским ханом стал крымский царевич Сахиб-Гирей.
Особенную тревогу у русских политиков должен был вызывать тот факт, что за спиной татарских правителей все более определенно выступала одна из крупнейших мировых держав того времени — Османская империя, которая именно в это время, в правление султана Сулеймана Великолепного, достигла зенита своего могущества. В Крыму с начала 20-х годов XVI века находились османские войска, и крымский хан во все большей мере становился исполнителем приказов Стамбула. Тогда же, в 20-х годах XVI века, казанский хан Сахиб-Гирей официально объявил себя вассалом султана, и посол Сулеймана заявил об этом в Москве. После упорной борьбы Василию III в конце правления удалось подчинить Казанское ханство своему влиянию — в 1532 году на казанский трон был посажен его ставленник Джан-Али, потомок ханов Большой орды, наследственных врагов крымских Гиреев. Как вассал великого князя, Джан-Али просил у Василия III в 1533 году разрешения жениться на Сююн-Бике, дочери Юсуфа, одного из мурз, стоявших во главе Ногайской орды.
Однако после смерти Василия III, когда началась война с Великим княжеством Литовским и армия короля Сигизмунда I вступила в Северскую землю и заняла здесь ряд городов, в Казани в сентябре 1535 года произошел переворот: Джан-Али был убит и ханом стал пришедший из Крыма царевич Сафа-Гирей. Уже зимой 1535/36 года «приходили татарове к Нижнему Новгороду и на Балахну». С этого времени начались постоянные набеги казанских татар на восточные районы Русского государства.
Пока шла война с Литвой, в Москве были вынуждены ограничиваться обороной восточных границ, но по заключении перемирия началась подготовка к походу на Казань. Однако в защиту Казани решительно выступил крымский хан Сахиб-Гирей (тот самый «царевич», который в 20-х годах сидел в Казани). Заявив, что «Казанская земля мой юрт, а Сафа-Гирей царь брат мой», хан потребовал прекращения военных действий против Казани. Если великий князь не прекратит войны, заявлял хан, то «меня на Москве смотри». Желая избежать войны «на обе стороны хрестьянству от Крыму и от Казани», правительство отменило решение о походе на Казань, но мира эта уступчивость не принесла. Набеги казанских татар продолжались, и хан Сафа-Гирей заявил, что мир будет заключен лишь в том случае, если русское правительство согласится выплачивать Казани «выход». Продолжались и набеги крымских татар, а тон крымских грамот, посылавшихся в Москву, стал вызывающим. Хан требовал как можно скорее прислать ему «большие поминки» (так назывались значительные денежные суммы, которые русские выплачивали крымским татарам, чтобы те не нападали на их земли), и вместе с тем угрожал: «более ста тысяч рати у меня есть и возму, шед, из твоей земли по одной голове, сколько твоей земле убытка будет». Не ограничиваясь этим, хан угрожал силой и могуществом султана, перечисляя покоренные османами народы. «Хандыкерево величество вселенную покорил от Востока и до Запада, Индию и черных людей арапов и азамов, и кизилбаша, фрягов, угорского короля... дай Боже нам ему твоя земля показати». И это не были пустые угрозы. Когда в 1541 году Сахиб-Гирей предпринял большой поход на Москву, с ним, как мы уже говорили, кроме крымских татар и ногайцев, шли «турского царя люди и с пушками и с пищалми» — явное доказательство того, что Стамбул поощрял и поддерживал враждебные действия хана против Русского государства.
По сведениям, которые поступали в Москву, в Стамбуле проявляли явное желание использовать в своих интересах ослабление России, охваченной внутренними смутами. Когда при дворе султана объявился знатный беглец из России, князь Семен Бельский, по матери потомок рязанских князей, который выразил желание «доставать вотчины своей Рязани», обещая стать вассалом султана и выплачивать ему дань, султан посулил ему войско и приказал Сахиб-Гирею и наместнику Кафы оказать ему помощь. До попыток осуществления этого плана дело не дошло только потому, что на пути в Крым Семен Бельский попал в плен к одному из ногайских мурз.
В годы «боярского правления», когда Русское государство временно оказалось не в состоянии проводить активную внешнюю политику по отношению к кочевому миру, крымские ханы, опираясь на поддержку Стамбула, предприняли ряд усилий, чтобы расширить зону своего влияния в Восточной Европе. С появлением крымского царевича в Казани Казань вошла в сферу этого влияния, теперь крымские ханы хотели подчинить себе расположенное на нижней Волге Астраханское ханство. В конце 1547 года Сахиб-Гирей писал Ивану IV: «На недруга своего на Астраханского ходили есмя, и... взяли есмя и юрт его хотели есмя держати да затем покинули, что место недобро. И мы того для людей их и улусов там не оставляли, всех пригоняли к себе». При поддержке султана в конце 30-х — первой половине 40-х годов XVI века Сахиб-Гирей предпринял также ряд походов на земли адыгов и кабардинцев. Подчинение этих племен должно было открыть Османской империи путь через предгорья Северного Кавказа к Каспийскому морю и владениям враждебного Ирана. Обрисовывалась опасная перспектива объединения татарских ханств на территории Восточной Европы под эгидой враждебного России Крыма при поддержке Стамбула.
Это, однако, представляло опасность скорее в будущем, а для России конца 30-х — 40-х годов XVI века главной опасностью были непрекращавшиеся набеги крымских и казанских татар. Если и ранее приходилось ежегодно мобилизовывать большие силы и средства (не только дворянское ополчение и городских жителей «пищальников», но и крестьян с их подводами для производства оборонительных работ) для обороны южной границы, то теперь приходилось строить крепости и на восточной границе и ежегодно посылать туда войска. Как писал один из современников, «Рязанская земля и Северская крымским мечем погублена, Низовская же земля вся, Галич и Устюг и Вятка и Пермь, от казанцев запусте». Набеги казанских татар наносили особо ощутимый вред. Если крымские набеги затрагивали прежде всего южные, еще слабо заселенные окраины государства, то казанские татары нападали на старые, к этому времени достаточно плотно населенные территории, где находились и владения знати, и знаменитые русские обители. Сафа-Гирей сумел породниться с соседними татарскими владетелями (в его гареме были не только вдова хана Джан-Али Сююн-Бике, дочь влиятельного ногайского мурзы Юсуфа, но и дочери сибирского и астраханского ханов) и, вероятно, получал от них военную помощь. Со временем нападения казанских татар приобретали все больший размах — их войска доходили до «Володимерских мест», а на севере — до реки Сухоны.
Хотя к середине 40-х годов стала ясна необходимость неотложной борьбы с казанской угрозой, в правящей элите налицо были настроения уныния и неверия в успех. Позднее Иван IV вспоминал, что назначение во главе посланной против казанских татар рати князя Семена Ивановича Микулинского было воспринято как свидетельство опалы («вы все глаголали есте, яко мы в опале своей послали, казнити его хотя»). Поход, предпринятый «легким делом в струзех» (то есть на судах. — Б.Ф.), ограничился опустошением территории ханства. Однако именно с этого времени начался новый этап в истории отношений с Казанью, так как переход России к активной политике привел к обострению внутренних конфликтов в Казанском ханстве.