Лев Х вызвал брата в Рим, где Джулиано должен был принять командование папскими войсками. Направленный ко двору Франции в 1515 году, он добился руки Филиберты Савойской, тетки короля, и в придачу к ней — титул герцога Немурского. Этот союз французской короны и семьи Медичи, скрепленный браком, однако, ни к чему не привел: Джулиано умер всего лишь через год после свадьбы и не оставил законных наследников.
Тогда Джованни (он же Лев X) обратил свой взор на Лоренцо, сына Пьеро Несчастного. Лоренцо установил во Флоренции авторитарный стиль правления. Лев X, более всего интересовавшийся делами семьи и выступление Лютера считавший всего лишь очередной склокой, направил свои войска на Урбино, изгнал оттуда местного герцога и передал герцогство своему племяннику. Так Медичи получили титул.
Между Лоренцо и французской принцессой крови Мадлен де Ла Тур Д'Овернь был заключен брачный союз. Герцогиня ждала ребенка. Казалось, все благоприятствовало молодой чете: герцог сосредоточил в своих Руках всю полноту государственной власти, все полюбили приветливую иизящную герцогиню. Однако судьба распорядилась иначе: 13 апреля 1519 года у герцогини родилась дочь, названная Екатерина-Мария-Ромола, и в результате горячки мать умерла 28 апреля, а 4 мая от лихорадки; умер и Лоренцо. Таким образом, едва успев родиться, Екатерина стала ставкой в дипломатической игре. Детство ее было не особенно радостным. Вместе с Екатериной воспитывались и два незаконных Медичи: Ипполит, незаконный сын Джулиано и прозванный Моро (Мавром), Алеесандро и незаконный сын племянника Льва X, кардинала Джулио Медичи, ставшего в 1523 году Папой Римским Климентом VII.
Во Флоренции все ожидали, что для сохранения престола в руках Медичи Екатерину выдадут замуж за Ипполита, но у Климента VII было свое мнение по этому вопросу. Во-первых, он хотел видеть мужем Екатерины своего собственного сына Алессандро, а во-вторых, он думал и о преемственности в Священной Коллегии. Поэтому прекрасно сложенному, умному, проницательному и образованному Ипполиту против воли в 20 лет пришлось стать кардиналом.
Климент VII в течение своего одиннадцатилетнего понтификата вел политику профранцузскую балансирования, используя Франциска I против Карла V, и наоборот, прибегая в случае необходимости к помощи Генриха VIII Английского. Все ненавидели папу, Рим «оккупировали» проповедники-монахи, предсказывавшие скорый конец света и называвшие Климента VII Антихристом. Политика папы вызывала недовольство и у Австрийского императора, и у флорентийцев. Это недовольство вылилось в наступление на Ватикан, Медичи были изгнаны из Флоренции, а Климент VII бежал из Рима. Лишь к 1630 году Клименту удалось стабилизировать положение: он вновь захватил власть во Флоренции, поставил во, главе этого государства Алессандро и начал переговоры с императором Священной Римской империи о женитьбе Моро на Маргарите, незаконнорожденной дочери императора Карла V. В 1632 году Алессандро был провозглашен вечным и наследным герцогом Флоренции.
Но судьба отмерила ему недолгий срок: уже в 1637 году Лоренцино Медичи убил «вечного» герцога. Престол унаследовал Козимо II, сын кузена Екатерины и ее товарищ по детским играм. Именно благодаря неудачам Климента VII, вынужденного искать сильного союзника, состоялся брак Екатерины с французским дофином.
Позже она станет королевой Франции и подарит этой стране трех королей. Но о ней же говорили: «Хитрость и скрытность были основными методами ее правления», «Жадная до власти, без каких-либо нравственных или религиозных убеждений и угрызений совести, совершенно равнодушная как к злу, так и к добру». Ее заклеймили за то, что она допустила Варфоломеевскую ночь. Ее обвиняли в безбожии и колдовстве. Романисты и популярные писатели к своей выгоде использовали ее образ, из самых знаменитых — Бальзак, Мериме, Понсон дю Террайль, А. Дюма, Эжен Сю, Микеле Дзевако.
А в это время во Флоренции события разворачиваются стремительно и часто трагически. Герцог Франческо-Мария I узнал о том, что его сестра Изабелла изменяет своему мужу, Паоло Джордано Орсини, герцогу Браччано. Не долго думая, Франческо-Мария сообщает шурину о своем открытии. Ревнивец задушил жену. Другой брат Изабеллы тоже отличился: он заколол кинжалом свою жену Элеонору. В центре смертельной интриги оказался и сам герцог: его любовница, Бьянка Капелло, ставшая впоследствии его второй женой, стремясь привязать к себе Великого герцога, купила трех еще не родившихся детей у их матерей: двое первых оказались девочками, которых она приказала задушить, а третьего — мальчика — предъявила Великому герцогу как его ребенка.
Великий герцог Тосканский Франческо-Мария внезапно умер 19 октября 1587 года. Поговаривали об убийстве, отравлении. Его место занял брат, кардинал Фердинандо, оставивший кардинальский сан, чтобы стать Великим герцогом Тосканским под именем Фердинанда I.
От первого брака у Франческо-Марии осталась дочь по имени Мария. Одна сиенская монахиня, Пасситея, предсказала Марии Медичи, что она станет королевой, поэтому упрямая Мария решила, что она станет королевой Франции, и никакой другой страны. Ей не раз делали предложения, но принцесса упорно отклоняла их, несмотря на несладкую сиротскую жизнь при дворе Фердинанда. Она ждала своего часа и дождалась в возрасте 27 лет она все-таки вышла замуж за французского короля Генриха IV. Это был брак по любви, но и по расчету: Мария принесла мужу самое большое приданое за всю историю Франции.
Во время свадебных торжеств в 1600 году произошли два практически незамеченных современниками события: дали первую в истории музыки оперу — «Эвридика» Пери, и новой королеве Франции был представлен молодой талантливый, но пока никому неизвестный художник Питер Пауль Рубенс. Мария Медичи родила Людовика XIII, короля Франции, Елизавету, королеву Испанскую, Генриетту, несчастную королеву Английскую.
Она прекрасно разбиралась в драгоценных камнях — впрочем, как и все Медичи, ее более прочих волновали бриллианты и жемчуг. Королева заставляла испытывать ужас тех, кто оказывался обладателем какого-нибудь красивого бриллианта: она изводила его до тех пор, пока ей не уступали желанный камень. Характерной чертой ее правления было то, что ни одно назначение на должность не обходилось без того, чтобы королева не получила денег «на булавки».
С 1621 по 1670 год Флоренцией правил Фердинанд II, предпочитавший объятиям жены объятия своего молодого пажа графа Бруто дела Молары. Его сын, Козимо III, был воспитан своей глубоко набожной матерью и вырос ограниченным, серьезным и ревностным богомольцем, более подходящим для церковной, чем светской, карьеры. Уже в 1659 году о нем говорили, что он проявлял «признаки исключительного благочестия… он подвержен меланхолии сверх всяких обычных пределов… никогда не видно, чтобы принц улыбался». Он посещал пять или шесть храмов ежедневно, и величайшим наслаждением для него было принимать участие в религиозных процессиях.
Козимо женился на Маргарите Луизе Орлеанской, внучке Марии Медичи. Но этот брак был обречен: Козимо был строгого и мрачного нрава и настолько не расположен к физическому контакту, что его даже подозревали в гомосексуализме. Маргарита, наоборот, была красива, отличалась чрезвычайной живостью, физической энергией и — гордостью, упрямством и эгоизмом. В Париже ей пришлось оставить возлюбленного, принца Карла Лотарингского, ибо она хотела быть королевой, а не великой герцогиней. К тому же ей не нравилась новая страна. Под давлением родственников она все-таки выполнила свой долг: родила Козимо наследника Фердинанда, дочь Анну-Марию и Джана-Гастоне. После этого ее отпустили на родину. Но ни у кого из ее детей не было потомства.
Наследник Фердинанд женился на баварской принцессе Виоланте, но едва заключили соглашение о браке, он отправился на поиски новых знакомств с мужчинами и женщинами. Он получал удовольствие от «неприлично близких отношений с музыкантами». Его наставник изгнал из дома певца Петрилло, но в Венеции Фердинанд нашел ему замену, кастрата Чеканно де Кастриса, который оказал на него большое влияние. Во время следующего визита в Венецию он заболел сифилисом и вернулся в компании певички «Ватной куколки». Задолго до смерти он потерял память, его умственные и физические способности расстроились, он стал жертвой общего паралича. Кто-то верно подметил, что он стал «мучеником Венеры».