Обезопасив себя со стороны Курдистана, Селим I двинулся в Сирию, чье население изнывало под гнетом мамлюкских беев. Навстречу турецким войскам выступил 78-летний, но все еще энергичный египетский султан Кансу Гури. В битве у местечка Мердж Дабык, в районе Алеппо, 24 августа 1516 года султан Селим I разгромил своего противника и занял город. Потрясенный поражением, египетский султан вскоре умер. Преследуемые турецкими войсками и ненавидимые населением, которое восстало против гнета мамлюкских беев, остатки египетского войска бежали в Египет.
Селим I без боя вступил в Дамаск, занял Палестину и двинулся в Египет. 20 января турецкая армия подошла к Каиру. Преодолев сопротивление мамлюков, она 31 января 1517 года заняла столицу Египта. Селим учинил расправу над мамлюкскими беями. 800 самых знатных из них он обезглавил, казнил тысячи пленных, а нового (и последнего) египетского султана Туман-бея повесил. Так Османская империя овладела Сирией, Палестиной, Ливаном (Палестина и Ливан входили тогда в состав Сирии), а также принадлежавшим Египту Хиджазом (западной Аравией) с его священными для мусульман городами — Меккой и Мединой.
Селим I оставил нетронутыми общественные отношения в бывших владениях египетского султана, которые он присоединил к своей империи (за исключением Алеппского округа, где была введена военно-ленная система). В этих владениях была установлена турецкая административная система во главе с наместником, в крупных городах были размещены янычарские гарнизоны. Одной из главных задач наместника был сбор налогов.
Селим провел в Каире около шести месяцев, строя планы превратить Египет в государство-данник. Осенью 1517 года, оставив за себя генерал-губернатора, он стал готовиться к тому, чтобы вести армию обратно в Стамбул. Тем временем халиф был заранее выслан вперед, чтобы находиться при его дворе. Управление халифатом теперь передавалось турецким султанам. Более реальное значение имело перемещение в Стамбул знамени и плаща пророка, реликвий, обладание которыми символизировало статус султанов как защитников святых мест Мекки и Медины и путей следования пилигримов в Хиджасе, а следовательно, и ислама в целом. Селим I, таким образом, мог теперь претендовать на роль главы исламского мира, которая принадлежала до него султанам-мамлюкам. Поскольку он был самым могущественным сувереном мусульманского мира, все его правители теперь, хотя бы теоретически, должны были подчиняться его неоспоримому авторитету.
С присоединением стран, захваченных Селимом, территория Турции увеличилась почти вдвое. Отныне она владела землями не только в Европе и Азии, но и в Африке. Один из крупнейших соперников Турции на Ближнем Востоке — Египет — перестал существовать как самостоятельное государство, другой — Персия — была сильно ослаблена. На подвластной султану территории оказался почти весь огромный торговый путь от Адриатического моря и границ Венгрии до Персидского залива.
В 1518 году Османская империя стала обладательницей важного порта в западной части североафриканского побережья — Алжира и прилегающей территории. Этот город двумя годами раньше был захвачен у испанцев турецкими пиратами во главе с Оруджреисом (капитан Орудж), сыном турецкого тимариота. По турецким данным, матросы звали его Баба-Орудж, а испанцы переделали это имя в Барбаросса. В войне с испанцами за новые земли Орудж был убит. Турки в Алжире провозгласили султаном его брата, также пирата, Хайреддина Хызыр-реиса. Испанцы и на него распространили прозвище Барбароса, которое закрепилось за ним в истории.
Учитывая недостаток своих сил, Хайреддин обратился за помощью к султану Селиму I, сопроводив свою просьбу подарками и признанием над собой сюзеренитета турецкого султана. Селим I удовлетворил просьбу Хайреддина Хызыр-реиса, дал ему титул бей-лербея Алжира и послал ему 2 или 3 тысяч янычар и военные корабли. Он также разрешил ему набирать в Анатолии солдат. Но тем самым Османская империя оказалась вовлеченной в войну с императором Карлом V и в борьбу между ним и королем Франции.
В апреле 1519 года в Турции вспыхнуло очередное восстание, охватившее районы Турхала, Токата и Амасьи. Бунтовшиков возглавил шейх Джеляль.
Когда 20 000 повстанцев — конников и пехотинцев — двинулись на Токат, весть об этом дошла до султана Селима I. Он приказал румелийскому бейлер-бею Ферхад-паше выступить и подавить его. Аналогичный приказ получил бей Зюлькадыра. В результате повстанцы были разгромлены. Голову шейха Джеляля бей Зюлькадыра отправил султану Селиму I и очень его этим обрадовал. Довольный султан наградил Али-бея саблей, украшенной драгоценными камнями. Этого не мог простить Али-бею озлобленный Ферхад паша и в 1522 году, уже при Сулеймане I, отомстил обидчику, уничтожив весь его род.
Селим I жестоко расправился с восставшими. Все они были обезглавлены. Гнев султана обрушился также на женщин и детей. Однако новые и еще более крупные восстания, вспыхнувшие через несколько лет, показали, что эти суровые меры не дали ожидаемых результатов.
В 1520 году Селим I скончался в муках от рака, в деревне по дороге в Константинополь. Крупный мужчина со свирепым выражением лица, неистовый по характеру, с огненными глазами и холерической комплекцией, Селим I легко относился к человеческой жизни. Рассказов о его импульсивной жестокости имеется множество. Одним из его наиболее ранних публичных деяний было убийство ударом меча провинциального губернатора, который вслед за уступками, сделанными султаном янычарам, поторопился потребовать увеличить свой доход. Селим I в любой момент мог отдать приказание обслуживавшим его немым слугам убить на месте человека, осмелившегося возразить или просто не понравившегося ему.
Жизни и карьеры его великих визирей были, таким образом, непродолжительными. Семеро из них были обезглавлены по его приказаниям вместе с другими многочисленными чиновниками и военачальниками. Фраза «Чтоб тебе быть визирем Селима» вошла в обиход на турецком жаргоне как подразумевающая проклятие «Порази тебя смерть!». В качестве меры предосторожности визири выработали благоразумную привычку брать с собой, когда их вызывали к султану, свои последние по времени завещания. Один из них рискнул игриво попросить своего господина о некоем предварительном уведомлении насчет того, когда ему следует ожидать обвинительного приговора, чтобы у него было время привести в порядок свои дела.
На что, громко смеясь, султан ответил «Я некоторое время думал о том, чтобы убить тебя, но у меня сейчас нет никого подходящего, чтобы занять твое место, в противном случае я бы тут же сделал это»
Несмотря на подобные опасности, желающих занять высшие посты имелось предостаточно. Ибо вознаграждения были столь же велики, как и риск. Более того, жизнь при дворе Селима I была полна событий и возможностей для безрассудного и полнокровного веселья. Жестокости султана, столь типичные для самого духа этого времени, оживлялись грубыми удовольствиями, контрастируя с холодным расчетом жестокостей его деда Завоевателя. Ибо при всем своем варварстве Селим I был также человеком парадоксально высокой культуры, влюбленным в литературу и наделенным талантом поэта. Он написал книгу од на персидском языке, с удовольствием покровительствовал ученым людям, беря с собой на военные кампании бардов и историков, чтобы записывать происходящие события и воспевать подвиги турок. Сверх всего, он был великим воином. Уравновешивая своими имперскими захватами в исламской Азии завоевания своего деда и его предшественниковв христианской Европе, Селим I менее чем за десятилетие удвоил размеры Османской империи. Ко времени его смерти она простиралась от берегов Дуная до берегов Нила, от побережий Адриатики до побережий Индийского океана. Таким, раскинувшимся далеко на два континента, было теперь имперское наследие его сына Сулеймана.