Антоний намеревался вторгнуться в горную Северную Мидию, область на северо-западе Парфии (нынешний иранский Азербайджан). Он планировал вторжение в Парфию не с запада (чтобы не повторять ошибку Марка Красса), а с севера. Со времени распада империи Александра Македонского Мидия оставалась полунезависимым регионом. Ее царь Артавазд, располагавший сильной кавалерией и отрядами конных лучников, считался вассалом парфянских царей. Однако напасть на него Антоний мог, только пройдя соседнюю горную страну, Армению. У царя Армении и владетеля Северной Мидии было три общие черты. Их обоих звали Артаваздами, у обоих была сильная кавалерия, оба являлись вассалами и союзниками Парфии, хотя армянский владетель горделиво величал себя «царем царей».
Наконец наступил долгожданный момент как для Антония, так и для Клеопатры. В середине мая 36 года до н.э. Антоний со своей армией отправился из Сирии в дальний военный поход через Армению в Северную Мидию. Он промедлил с началом этой большой кампании, начав ее не так поздно, как Гитлер начал вторжение в Россию, но все же с риском не успеть закончить войну до зимних холодов, и уж во всяком случае, слишком поздно, чтобы максимально использовать династические распри, раздиравшие Парфию.
Впоследствии некоторые историки ставили в вину Антонию, что он промедлил с началом войны из-за своей связи с Клеопатрой. Но хотя она в третий раз была беременна, это обстоятельство не могло бы повлиять на начало такого грандиозного военного предприятия. Возможно, причиной задержки была лень, которая иной раз мешала Антонию в его планах; а скорее всего, какие-то важные подготовительные мероприятия слишком затянулись, заняв больше времени, чем предполагал Антоний. Он отправил Монаэса с дипломатической миссией к царю Фраату, и посланец привез от царя предложения дружбы. Вероятно, Антоний счел эти предложения ненадежными, но, по-видимому, такое решение он принял не сразу.
Кроме того, Антоний надеялся, что армянского царя можно уговорами или силой заставить стать союзником. Так и случилось, но лишь после того, как Канидий, один из лучших военачальников Антония, нанес армянскому царю военное поражение. Однако Антоний и Канидий неосторожно не взяли заложников при армянском дворе и не оставили в Армении римских гарнизонов. Правда, это заняло бы еще несколько месяцев, а Антоний и без того слишком долго готовился к своему походу, и такая дальнейшая задержка была бы для него неприемлемой. Поэтому он начал войну, как только представилась первая возможность. Тем временем Канидий провел еще одну успешную кампанию, покорив племена, жившие у кавказских границ Армении, и тем самым блокировав ее территорию (см. Плутарх. Антоний).
Отправившись на север вдоль берега Евфрата, Антоний с войском вступил в Армению, которая уже считалась дружественной, и дошел до столицы Караны (Арзрум). Здесь его войско соединилось с войском Канидия, составив огромную по тем временам армию. Она считалась лучшей армией своего времени (если не римской эпохи), а преданность солдат своему полководцу не имела себе равных. После этого Антоний возобновил поход. Ему предстоял долгий путь в Северную Мидию, к городу-крепости Фраспе, где хранилась царская казна.
Однако, выйдя на мидийскую равнину, Антоний обнаружил, что его огромный обоз серьезно замедляет движение войск. В обозе находились тяжелые осадные машины, необходимые для штурма Фраспы. Тогда Антоний разделил свою армию. Сам он с главными силами отправился вперед, оставив два легиона для охраны обоза. Этим малочисленным арьергардом командовали Оппий Статиан и понтийский царь Полемон. Кроме того, армянский царь Артавазд выделил от себя еще 13 тысяч воинов в помощь римлянам. Однако Монаэс, оказавшийся не другом, а врагом римлян, внезапно напал на их арьергард во главе 50 тысяч конных лучников, разгромил его, перебив легионеров, а понтийского царя взял в плен. Царь Артавазд, то ли изменив, то ли спасая себя, бежал в Армению. Обоз Антония, вместе со всеми осадными машинами, был сожжен.
Без этих орудий крепость Фраспу было невозможно взять, и военная экспедиция, которую Антоний хотел видеть подобной походу Александра Македонского, была обречена на неудачу. Антоний со своим войском стоял около этого города до октября, пока опасная близость наступления зимы не вынудила его отправиться в долгий обратный путь. Двадцать семь тяжелых дней потребовалось римлянам, чтобы пробиться через реку Аракс, тогдашнюю границу между Северной Мидией и Арменией. При этом во время боев с парфянами и индийцами и от эпидемий погибло 20 тысяч римлян. В Армении никаких стычек с врагами уже не было. Антоний счел за лучшее относиться к армянскому царю так, словно тот не совершал измены, а царь снабжал римское войско продовольствием и фуражом. Однако из-за снежных буранов в горах Армении погибло еще 8 тысяч римлян.
Антоний потерял две пятых своей армии. Потери были бы еще тяжелее, если бы армией командовал не этот полководец, показавший себя наилучшим образом в час испытаний. Но с помощью отступлений побед не одерживают, как заметил однажды Черчилль, имея в виду отступление англичан из Дюнкерка. Антоний проиграл войну, а парфяне надолго приобрели славу непобедимой страны. Его неудача была тяжелым ударом и для Клеопатры. Она употребила много сил, чтобы подчинить себе двух величайших римлян своего века. Однако Цезаря убили, а Антоний потерпел поражение, предприняв самое важное начинание в своей жизни.
В это же самое время Клеопатра с тревогой стала осознавать, что, возможно, на свете есть более великий римлянин, чем ее Антоний. Она, очевидно, начала понимать, что Октавиан, пусть он был неприятным и холодным человеком, обладал недюжинными способностями в государственных делах и, более того, что это один из самых талантливых римлян за всю историю империи. Октавиан, конечно, искренне верил, что, кроме него, никто не способен спасти Римскую империю от кровавых междоусобиц, которые продолжались уже многие годы. А если так, то он намеревался стать полновластным правителем империи и потому не считал нужным проявлять излишнюю верность по отношению к Антонию или другим соправителям. А свойственная Октавиану неприязнь к иностранцам заставляла его видеть в самой Клеопатре лишь восточную любовницу своего потенциального соперника, связь с которой является уязвимым местом этого соперника.
Антоний по своей природе не был подозрительным, а потому, насколько возможно, игнорировал враждебность Октавиана. Клеопатра, более чуткая к реальности, видела в Октавиане и его сестре Октавии прямую угрозу собственному положению. До сих пор ее утешала то, что Октавиан не обладает особыми полководческими талантами. Подтверждением этому как будто служило и то, что во время подготовки Антония к походу в Северную Мидию Октавиан снова потерпел несколько поражений на море от Секста Помпея, которые привели Октавиана в отчаяние и поставили его на грань самоубийства. Но теперь ситуация переменилась. Антоний потерпел поражение, зато выдающийся флотоводец Октавиана Агриппа в битве у берегов Сицилии 3 сентября разгромил Секста Помпея. Это была окончательная победа, позволявшая Октавиану объявить о конце гражданской войны.
Когда армия Антония, понесшая тяжелые потери, наконец вернулась на зимние квартиры в Сирии, в его окружении многие стали порицать и его самого, и Клеопатру. Антония ругали за то, что он не дал возможности своим утомленным людям перезимовать в Армении. Однако Антоний понимал, что на гостеприимство армянского царя рассчитывать не стоило и пребывание там его солдат привело бы к еще более серьезным потерям. Недруги Антония утверждали также, что он гак торопился, поскольку хотел поскорее увидеться с Клеопатрой. Действительно, Антоний передал Клеопатре требование приплыть из Египта на финикийское побережье, чтобы встретиться с ним. Он избрал для этого малоизвестную гавань под названием Белая деревня, поскольку имел сведения, что парфяне вот-вот начнут захватывать финикийские города.