Менделеева такое чтение курса «как вам будет угодно» не устраивало, он настойчиво стал искать взаимосвязь элементов, скрытое единство.
Все предыдущие попытки систематизации элементов не производили впечатления на учёный мир Европы. Сложилось убеждение, что от таких работ нельзя получить чего-нибудь большего, кроме разбивки элементов на отдельные группы по признаку их химического сходства. И всё же Менделеев, прекрасно осведомлённый об установившемся взгляде на систематизацию, взялся за это дело. В отличие от других исследователей, он искал не только сходство элементов, но и различие. На отдельных карточках он выписал их свойства и атомные веса и стал, как любят об этом вспоминать историки химии, раскладывать знаменитый «пасьянс». Менделеев расположил все элементы в порядке возрастания их атомного веса и заметил, что свойства их через какой-то период повторяются. Это был титанический труд. Менделеев искал не какую-нибудь частную закономерность, а закон естественного соотношения элементов. Все элементы были разбиты на группы и периоды.
Менделеев открыл закон, кратко выражающийся словами: свойства элементов являются периодической функцией их атомного веса. Окончательную формулировку закона Менделеев дал в 1871 г. в статье «Периодическая законность для химических элементов». Изнурительная работа по классификации элементов привела к созданию «периодической системы». Но хорошо известная ныне таблица Менделеева приобрела стройный вид лишь после долгих проверок, выяснений, уточнений, исправлений, проводившихся в течение десятилетий.
Затруднения в раскладке «пасьянса» начались сразу же. Прежде всего нарушал порядок бериллий, атомный вес которого тогда признавали за 14. Менделеев решился исправить атомный вес, подозревая, что бериллий не двух, а трёхвалентен. На это ещё раньше указывал русский химик И.В.Авдеев. Взяв формулу окиси бериллия (а именно на её основе химики рассчитали атомный вес бериллия), Менделеев произвёл пересчёт и заменил число 14 на 9,4.
Аналогичная трудность возникла с индием: ему никак не находилось место в таблице. Тогда Менделеев произвёл обратный (сравнивая с окислом бериллия) пересчёт и получил атомный вес не 75,6, а 113. В соответствии со своим атомным весом титан должен был бы занять клетку под бором, но он никак туда не подходил из-за несходства химических свойств. Менделеев оставил клетку пустой, а титан передвинул на следующее место. Казалось бы, порядок рушился, однако создатель системы указал, что в пустой клетке должен поместиться элемент, который ещё не открыт. Название этому элементу Менделеев не дал, предоставив это тому, кто его обнаружит, а обозначил его пока экабором (т. е. аналогичным бору). Подобным же образом Менделеев оставил пустые места для экаалюминия и экакремния. Но этим он не ограничился, он подробно описал будущие элементы, предсказал их химические свойства, удельный вес и даже высказал предположение, что откроют их, по всей вероятности, спектральным методом.
Далеко не все и не сразу химики согласились с Менделеевым. По свидетельству Н.А.Меншуткина, сделавшего первое сообщение о системе Менделеева на заседании Химического общества 6 марта 1869 г. (сам Менделеев был болен), оно не вызвало какого-либо интереса или обмена мнений. Современники Менделеева полагали, что никакого реального научного значения подобные построения не имеют. Такое отношение на первых порах встретила система Менделеева со стороны даже тех учёных, которые высоко ценили его талант, таких, как Зинин, Кольбе, Марковников. Чешский химик Б.Браунер рассказал об открытии Менделеева Бунзену. И что же? Знаменитый Бунзен, в лаборатории которого два года работал Менделеев, отнёсся к сообщению крайне иронически и ответил Браунеру: «Бросьте увлекаться этими вещами. Я сам сделаю сколько угодно подобных сообщений на основании различных чисел, которые печатаются в биржевых ведомостях».
Так отнеслись наиболее благорасположенные к Менделееву химики. А были и такие, которые высказывались с гневом и возмущением: как можно включать в курс точной науки выдуманные элементы, что за спекуляция с атомными весами, это химия или хиромантия? Это научный труд или толкователь снов?
Такую реакцию учёных можно объяснить, видимо, только тем, что предложенные Менделеевым таблица и принцип систематизации требовали коренной перестройки мышления.
Сам Менделеев отмечал впоследствии: «Мысль сличить все элементы по величине их атомных весов… была чужда общему сознанию». Тем не менее Менделеев счёл своим долгом и честью учёного отдать должное предшественникам: «Плод, однако, зрел, и я вижу ныне ясно, что Штреккер, де Шанкуртуа и Ньюлендс стояли впереди всех на дороге к периодическому закону, и им недоставало только решимости поставить дело на подобающую ему высоту, с которой виден закон и рефлексы закона на факты».
Оправдана ли была решимость самого Менделеева? Дальнейшие события показали это со всей ясностью. Л.Мейер, ознакомившись со статьёй Менделеева, представил свою таблицу элементов, во многом схожую с таблицей русского учёного, привёл кривую атомных объёмов, но свою работу закончил словами: «Было бы преждевременно на основании таких шатких опорных точек предпринять изменение общераспространённых сейчас атомных весов».
Прошло всего пять лет после публикации Менделеевым его периодического закона, и в Докладах Парижской академии наук появилась заметка об открытии нового элемента галлия с помощью того же спектрального метода. Узнав об этом, Менделеев тут же направил в академию письмо, где указал, что новый элемент не что иное, как предсказанный им экаалюминий. Сходилось всё вплоть до способа открытия.
Автор открытия Лекок де Буабодран узнал о существовании Менделеева только из его письма. Буабодран усомнился в правильности предсказания и склонен был отрицательно отнестись к нему, так как по его измерениям удельный вес нового металла выражался числом 4,7, тогда как Менделеев указал на 5,9–6,0. Менделеев снова отправил во Францию письмо и настойчиво посоветовал более тщательно очистить полученный металл от натрия, который использовался для восстановления. У французского исследователя второе письмо Менделеева вызвало недоумение и раздражение: кто в конце концов открыл новый элемент, он, Лекок де Буабодран, или этот петербургский Менделеев, ничего не имеющий в руках, кроме своей таблицы? И всё же он последовал совету Менделеева, провёл более тщательную очистку нового металла и был буквально потрясён: оказалось, что удельный вес галлия действительно равен 5,935. Из скептика Лекок де Буабодран превратился в горячего приверженца периодического закона. «Я полагаю, — писал он, — что нет нужды настаивать на исключительной важности подтверждения теоретических взглядов г. Менделеева относительно плотности нового элемента».
Это событие было оценено Ф.Энгельсом как научный подвиг Менделеева, подобный подвигу в астрономии Леверье, открывшему новую планету «на кончике пера».
Через пять лет шведский химик Л.Нильсон открыл ещё один элемент — скандий и указал в своём сообщении на полное совпадение свойств нового металла со свойствами предсказанного Менделеевым экабора. «Не остаётся никакого сомнения, — писал он в заключение, — что в скандии открыт экабор… так подтверждаются самым наглядным образом мысли русского химика, позволившие не только предвидеть существование названного простого тела, но и наперёд дать его важнейшие свойства».
Прошло ещё несколько лет, и К.Винклер открыл новый элемент германий, который посчитал аналогом сурьмы. Отношение к периодическому закону было уже несколько иное, и к Винклеру с разных концов поступили письма, в которых указывалось, что он ошибся: новый элемент — аналог не сурьмы, а кремния. Об этом его извещал сам Менделеев из Петербурга, Л.Мейер из Тюбингена и В.Рихтер из Бреславля. Винклер всё перепроверил и написал восхищённо: «Вряд ли может существовать более яркое доказательство справедливости учения о периодичности элементов, чем оплотворение до сих пор предположительного экасилиция».