Была учителем и социальным работником; отец, Леонард Франсис Зеттел, — инженером и программистом. Сара Зеттел получила диплом бакалавра гуманитарных наук в Университете Мичигана.

Свой первый рассказ «Grandaddy Jenkins Plays the Bones» Зеттел опубликовала в 1988 году в журнале «The Horror Show». Её первый роман «Reclamation», рассказывающий о деградировавшем до средневекового уровня обществе со строгой кастовой системой, был номинирован на премию «Philip K. Dick Award» в 1996 г., а в 1997 г. завоевал премию «Locus Award» как лучший дебютный роман.

Зеттел работает в различных фантастических жанрах, начиная с научной фантастики и фэнтези и заканчивая романтической мистикой. Её произведения многократно номинировались и отмечались премиями.

 Написанный под псевдонимом К.Л. Андерсон научно-фантастический роман «Жестокие ангелы» в 2010 г. удостоился премии «Philip K. Dick Award» в номинации «Лучшая НФ-книга в США». В книге рассказывается о системе Эразмус, пребывающей в политическом хаосе, и о бывшей сотруднице спецподразделения Стражей, отправленной для расследования убийства своей коллеги.

Широкое признание к писательнице пришло далеко не сразу — после «шести лет проб и миллиардов отказов», когда в 1991 г. журнал «Analog» опубликовал её рассказ «Влекомый лунным светом». Отказы, по воспоминаниям Зеттел, главный редактор Стэнли Шмидт мотивировал невероятными с научной точки зрения механизмами, несуществующими рыбами и т.п.

О себе Зеттел говорит так: «Когда говорили, что я пишу научную фантастику, я очень удивлялась: я обожаю фантастику, но терпеть не могу науку. Но потом поняла, что не выношу только физику, которая мне смертельно скучна. Вот биология, антропология, химия, археология — другое дело, о них я пишу с удовольствием».