Родился в семье Николая и Лидии Плохих. Его отец окончил Запорожский машиностроительный институт и несколько лет работал в Горьком по распределению. Затем семья вернулась в Запорожье, где Сергей провел детство и юность.

В 1980 году окончил Днепропетровский государственный университет по специальности «история и общественные науки» и поступил в аспирантуру, где занимался исследованием истории Украины под руководством Н. П. Ковальского. Через два года в Университете дружбы народов защитил диссертацию на соискание учёной степени кандидата исторических наук по теме «Латиноязычные сочинения середины XVII века как источник по истории освободительной войны украинского народа, 1648-1654 гг.».

В 1990 году в Киевском государственном университете имени Т. Г. Шевченко защитил диссертацию на соискание учёной степени доктора исторических наук по теме «Политика папства на Украине во второй половине XVI — середине XVII века» (Специальности 07.00.02 — «История СССР» и 07.00.03 — «Всеобщая история»). Официальные оппоненты — доктор исторических наук, профессор, член-корреспондент АН УССР Ф. П. Шевченко, доктор исторических наук, профессор Н. И. Басовская, доктор исторических наук, профессор Л. Г. Мельник. Ведущая организация — Институт общественных наук АН УССР (Львов).

В начале 1990-х переехал в Канаду, где был преподавателем, а затем профессором истории в Альбертском университете, а также исполняющим обязанности директора Канадского института украинских исследований. Кроме того, в течение десяти лет был заместителем директора Центра украинской истории имени Петра Яцыка при этом институте. Основными занятиями в этой должности были руководство проектом по переводу работ М. С. Грушевского и редактирование трёхтомного перевода «Истории Украины-Руси».

В 2002 году был удостоен звания заслуженного члена Украинского научного института Гарвардского университета. В течение трех лет (2002—2005) книги Плохия получали первый приз Американской ассоциации украинистики.

В 2003 и 2005 годах преподавал в Гарварде в качестве приглашённого профессора, а с 2007 года занимает пост профессора украинской истории (профессура им. М. Грушевского) в Гарвардском университете.

Лауреат премии им. Гельбера за лучшую англоязычную книгу 2014 года по истории международных отношений (The Last Empire: The Final Days of the Soviet Union. — Basic Books, 2014). Этот труд принёс ему и Русскую книжную премию культурного центра «Pushkin House» в Лондоне (2015), вручаемую автору лучшей научно-популярной книги о России.

Награждён премией Фонда Антоновичей (2015).